Aus der Forschung: mTOR als neues Ziel in der Onkologie

Rapamycin (Sirolimus, Rapamune®) ist ein aus dem Actinomyceten Streptomyces hygroscopicus gewonnenes makro–zyklisches Immunsuppressivum. Sirolimus und Tacrolimus (Prograf®) sind miteinander verwandte Substanzen, die aus unterschiedlichen Streptomyces-Arten isoliert wurden, jedoch einen etwas unterschiedlichen Wirkmechanismus haben. Ein Derivat von Sirolimus ist Everolimus.

Sirolimus wird nach Nierentransplantationen meist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. In der Kardiologie werden die antiproliferativen Effekte des mTor-Inhibitors Sirolimus ausgenutzt, um Restenosen durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern.

Hemmung der Zellproliferation Wegen der antiproliferativen Effekte der mTOR-Inhibitoren wurde untersucht, ob sie auch eine Rolle in der Krebstherapie spielen. Eine hemmende Wirkung von Sirolimus auf die Progression von Karposi-Sarkom Zellen bei nierentransplantierten Patienten konnte bereits gezeigt werden. Mit Temsirolimus (CCI-779) und Everolimus (RAD001) machten jetzt zwei weitere mTOR-Inhibitoren während des 42. Jahrestreffens der American Society of Clinical Oncology in Atlanta auf sich aufmerksam.

Temsirolimus verlängert das Überleben Temsirolimus ist ein zielgerichteter Hemmstoff von mTOR, einem Signalprotein, das das Zellwachstum und die Angiogenese reguliert. Eine gesteigerte, unregulierte Angiogenese ist charakteristisch für Nierenzellkarzinome. Die jetzt vorgestellte Studie hatte drei Arme und untersuchte Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Nierenzellkarzinom mit schlechter Prognose. 207 Patienten bekamen Interferon-α 209 Temsirolimus und 210 eine Kombination der beiden Arzneimittel, wobei hier Temsirolimus in einer geringeren Dosis als im zweiten Arm gegeben wurde. Bei den Patienten, die mit Temsirolimus behandelt worden waren, zeigte sich ein statistisch signifikant längeres Gesamtüberleben (10,9 vs. 7,3 Monate). Das Überleben der Patienten in der Interferon-Gruppe und in der Gruppe mit der Kombination aus Interferon-alpha und Temsirolimus unterschieden sich nicht signifikant (7,3 vs. 8,4 Monate,). An Toxizitäten der Grade 3 und 4 kam es zu Asthenien (Arm 1: Arm 2: Arm 3, 27%, 12%, 30%), Anämie (24%, 21%, 39%) und Dyspnoe (8%, 9%, 11%).

Der andere mTOR-Inhibitor Everolimus (Certican®), der ebenfalls bereits zur Verhütung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation zugelassen ist, zeigte in drei Phase-II-Studien viel versprechende Ergebnisse bei neuroendokrinen Karzinomen, metastasierten Nierenzellkarzinomen und metastasierten Melanomen. Da mTOR bei vielen weiteren Tumorentitäten eine zentrale Rolle sowohl beim Tumorwachstum als auch bei der Gefäßneubildung zum Tumor spielt, werden große Erwartungen in diese Inhibitoren gesetzt.