M. Smollich, P. WülfingMammakarzinom – Diagn

Inzidenz

Brustkrebs ist in Deutschland durch eine steigende Inzidenz und eine nach wie vor hohe Mortalität gekennzeichnet. Statistisch betrachtet erkrankt ungefähr jede neunte Frau in ihrem Leben an Brustkrebs. Die Zahl der Erkrankungen betrug im vergangenen Jahr in der Bundesrepublik rund 50.000; davon verstarben brustkrebsbedingt 18.000 Patientinnen. Brustkrebs ist damit die häufigste Krebserkrankung der Frau (25% aller Malignome) und bei Frauen im Alter von 35 bis 55 Jahren die häufigste Todesursache. Auffällig ist die geographisch sehr unterschiedlich verteilte Inzidenz mit den höchsten Erkrankungszahlen in Nordamerika und Westeuropa, während in den so genannten Entwicklungsländern besonders wenige Frauen erkranken (Abb. 1).

Risikofaktoren

5% aller Mammakarzinom-Erkrankungen werden einer erblichen Disposition zugerechnet. Hierunter versteht man Mutationen verschiedener Gene, insbesondere die BRCA1- und BRCA2-Mutationen. In weiteren 10% der Fälle liegt eine familiäre Häufung vor, die jedoch keinen nachvollziehbaren Erbgang erkennen lässt. Für familiär vorbelastete Frauen wird der Benefit einer intensivierten Vorsorge sowie chemopräventiver Maßnahmen noch in verschiedenen Studien untersucht.

Derzeit wird Frauen mit einem familiären Brustkrebsrisiko eine Mammographie pro Jahr empfohlen, beginnend ab dem 35. Lebensjahr bzw. fünf Jahre vor dem Erkrankungsalter der jüngsten betroffenen Verwandten. Zusätzlich sollten eine monatliche Selbstuntersuchung der Brust, eine halbjährliche Tastuntersuchung durch den Frauenarzt sowie eine jährliche Mamma-Sonographie durchgeführt werden.

Wie bei vielen anderen Erkrankungen stellt ein fortgeschrittenes Lebensalter den größten Risikofaktor für Brustkrebs dar (Tab. 1, Abb. 2). In Deutschland treten etwa 80% der Erkrankungen nach dem 50. Lebensjahr auf und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 63 Jahren. Abgesehen davon gelten BRCA-Mutationen, die familiäre Häufung von Brustkrebserkrankungen sowie eine vorbestehende, gutartige Mastopathie als anerkannte Risikofaktoren. Eine frühe erste Regelblutung (Menarche) und späte Wechseljahre (Menopause) erhöhen ebenso das Risiko wie späte oder gar keine Schwangerschaften. Ferner besitzt Stillen einen protektiven Effekt für die Mutter.

Eine deutliche Risikoreduktion kann durch eine gesunde Lebensführung erreicht werden, und zwar durch regelmäßige Bewegung, Vermeidung von Übergewicht, Minimierung des Alkoholkonsums sowie eine fleischarme Ernährung. Die Entwicklung einer kurativen Therapie, die die Sterblichkeit drastisch senken könnte, ist in nächster Zukunft nicht zu erwarten. Umso wichtiger sind Prävention und Früherkennung.

Prävention

Die operative oder medikamentöse Prävention wird insbesondere für noch nicht erkrankte Frauen mit BRCA1-Mutation diskutiert. Präventive operative Verfahren sind die prophylaktische Mastektomie sowie die bilaterale Ovarektomie (letztere mit dem Ziel eines systemischen Östrogen-Entzugs). Eine Mastektomie reduziert das Risiko um 90 bis 95%, eine Ovarektomie um 60%. Solche einschneidenden Maßnahmen sind jedoch vorher individuell gründlich zu überlegen, denn

• die Mastektomie verändert das Körperbild der Frau stark und wirkt traumatisierend;
• nicht bei allen Frauen mit BRCA1-Mutation entsteht ein Karzinom;
• im Frühstadium erkannte Mammakarzinome können (bei fortgeschrittenem Lebensalter) zumeist effektiv therapiert werden;
• ein signifikant positiver Effekt der prophylaktischen Mastektomie auf das Gesamtüberleben ist im Vergleich zu einem intensiven Früherkennungsprogramm (noch) nicht nachgewiesen.

Eine medikamentöse Prävention ist mit dem Antiöstrogen Tamoxifen möglich. Dies wurde erstmals Mitte der 90er-Jahre gezeigt (NSABP-1-Studie), wobei die Risikoreduktion fast 50% betrug. Aufgrund der teilweise erheblichen Nebenwirkungen (u. a. Thromboembolien, Endometriumkarzinome, Todesfälle unterschiedlicher Ursache) ist Tamoxifen in Deutschland – anders als in den USA – für diese Indikation nicht zugelassen.

Methoden der Früherkennung

Wird ein Brusttumor frühzeitig erkannt, ist er in über 90% der Fälle heilbar, insbesondere, wenn er noch nicht palpabel ist. Zudem können sehr kleine Mammakarzinome relativ schonend behandelt werden. Die Selbstuntersuchung der Brust wird seit Jahrzehnten in Aufklärungskampagnen propagiert, doch ist ihr Nutzen noch nicht in Studien nachgewiesen worden. Die nationale S3-Richtlinie "Brustkrebs-Früherkennung" formuliert eindeutig, dass "nach vorliegender Studienlage die Selbstuntersuchung als alleinige Methode nicht in der Lage ist, die Brustkrebssterblichkeit zu senken".

Wichtiger für die Früherkennung ist deshalb die Röntgen-Mammographie. Durch die Tastuntersuchung der Brust können auch bei günstigsten Bedingungen Veränderungen erst ab einer Größe von 1 bis 2 cm erkannt werden, während die Mammographie auch nicht palpable Tumoren von wenigen Millimetern Durchmesser zeigt. Andererseits sind bis zu 10% aller palpablen Tumoren in der Mammographie nicht erfassbar. Mammographie und Selbstuntersuchung der Brust müssen sich daher gegenseitig ergänzen.

Die sonographische Untersuchung (Ultraschall) dient insbesondere zur differenzialdiagnostischen Abklärung unklarer Tast- oder Mammographiebefunde sowie der bildgebenden Steuerung von Punktionen und Biopsien. In der Schwangerschaft und Stillzeit stellt die Sonographie wegen der fehlenden Strahlenbelastung die Methode der ersten Wahl bei der Abklärung verdächtiger Tastbefunde dar. Etwa 10 bis 15% der mammographisch diagnostizierbaren Befunde sind sonographisch nicht zu detektieren.

Diagnostik

Bei einer verdächtigen Veränderung der Brust führt der Frauenarzt sowohl eine ausführliche Tastuntersuchung der Brust und der Lymphabflusswege als auch eine Mammographie und Sonographie durch. Gegebenenfalls folgt die histologische Abklärung mittels minimal-invasiver Diagnostik oder durch sonographisch bzw. mammographisch gesteuerte Stanzbiopsie des Herdbefundes. Bei größeren Tumoren oder Symptomen wie z. B. Knochenschmerzen wird eine Ausbreitungsdiagnostik (Röntgen-Thorax, Lebersonographie, Skelettszintigraphie) durchgeführt, um möglicherweise vorhandene Metastasen zu finden.

Durch die Kontrastmittel-Magnetresonanztomographie (KM-MRT) können morphologische Veränderungen der Brust zwar hochsensitiv, aber nur wenig spezifisch dargestellt werden. Sie wird vor allem in der postoperativen Nachsorge sowie bei Krebspatientinnen mit Verdacht auf einen Primärtumor in der Brust eingesetzt.

Chirurgische Operation

Ziel der operativen Therapie ist die vollständige Entfernung des Tumors im Gesunden. Grundsätzlich gibt es hier zwei verschiedene Möglichkeiten:

• die brusterhaltende Therapie (BET) und
• die modifiziert radikale Mastektomie (MRM).

Die Überlebensraten nach einer BET sind denen nach einer MRM vergleichbar. Eine BET kann allerdings nur durchgeführt werden, wenn der Tumor lokal begrenzt und relativ klein ist (im Verhältnis zum Brustvolumen), sodass die Resektionsränder mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 5 mm im Gesunden verlaufen. Nach einer BET ist die Bestrahlung der Brust obligat. Bei rund 30% der Patientinnen sind die Voraussetzungen für eine BET nicht gegeben, sodass für sie nur die MRM (Entfernung des gesamten Brustdrüsenkörpers einschließlich der Faszie des großen Brustmuskels) in Frage kommt.

Zusammen mit dem Mammakarzinom werden standardgemäß die brustnahen axillären Lymphknoten entfernt (mindestens zehn, Level I/II). Aktuell wird die selektive Entfernung nur des/der ersten Lymphknoten(s) in der axillären Lymphabflusskette (engl. sentinel lymph node(s), "Wächter-Lymphknoten") evaluiert. Ziel dieses schonenden Vorgehens ist es, die Schulter-Arm-Morbidität und insbesondere die Inzidenz eines Lymphödems des Arms zu verringern.

Die Sentinel-node-Biopsie wird derzeit noch in diversen Studien überprüft und zählt noch nicht zur klinischen Routine. Der Operation folgt meistens eine adjuvante Therapie, die ein Rezidiv des Tumors oder dessen Metastasierung verhindern soll.

Strahlentherapie

Die adjuvante Strahlentherapie der Brust ist grundsätzlich nach einer BET indiziert. Sie senkt die Rezidivrate um bis zu 75%. Nach einer Mastektomie kann vielfach auf eine Strahlentherapie verzichtet werden. Indiziert ist sie hier z. B. bei einer nicht ausreichenden Resektion im Gesunden oder bei großen Karzinomen (pT3/pT4). Die axillären Lymphabflusswege werden im Allgemeinen nur bestrahlt, wenn mehr als drei Lymphknoten befallen sind oder wenn der Tumor sich über seine bindegewebige Kapsel hinaus ausgebreitet hat.

Systemische Therapien

Adjuvante systemische Therapien sind die Chemotherapie (zytotoxische Therapie) und die Antihormon-Therapie (endokrine Therapie). Sie sollen disseminierte Tumorzellen und okkulte Mikrometastasen zerstören und somit das spätere Auftreten von Fernmetastasen verhindern. Ihr Nutzen ist sowohl für das rezidivfreie Überleben als auch für das Gesamtüberleben belegt.

Eine adjuvante systemische Therapie kann überflüssig sein, wenn der Tumor im Frühstadium entfernt wurde und sämtliche der folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Patientin über 35 Jahre alt,
• Lymphknoten tumorfrei,
• Karzinom < 2 cm groß,
• Hormonrezeptor-positiv,
• günstiges Grading (G1).

Ansonsten richtet sich die Art der adjuvanten systemischen Therapie nach der Art des entfernten Primärtumors.

Endokrine Therapien

Bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren (d. h. die Tumorzellen haben übermäßig viele Östrogen- oder Progesteronrezeptoren) ist eine endokrine Therapie möglich. Diese verhindert, dass Hormone (insbesondere Östrogene) die Vermehrung der Tumorzellen stimulieren. Der Östrogenrezeptor-Antagonist Tamoxifen wird z. B. in der Dosierung 20 mg/d gegeben. Die endokrine Therapie dauert i. d. R. fünf Jahre. Bei prämenopausalen Frauen kann die Ausschaltung der Estradiolproduktion in den Ovarien den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen; sie kann durch die Gabe von GnRH-Analoga oder durch eine Ovarektomie (s. o.) erfolgen.

Eine neuere Substanzgruppe zur endokrinen Therapie des Mammakarzinoms stellen die Aromatasehemmer dar. Diese blockieren das Enzym Aromatase, welches u. a. im Fettgewebe aus Vorstufen Estradiol bildet; bei postmenopausalen Frauen stellt dies die Hauptquelle von Estradiol dar. Neuere Studien haben gezeigt, dass die Gabe von Aromatasehemmern, z. B. Anastrozol (Arimidex®), Letrozol (Femara®) oder Exemestan (Aromasin®), die rezidivfreie Überlebenszeit signifikant verlängert. Allerdings bleiben längere Nachbeobachtungszeiträume abzuwarten, um den Effekt auf das Gesamtüberleben beurteilen zu können.

Derzeit ist nur Arimidex® zur Upfront-Therapie (d. h. direkt nach der Operation) zugelassen; Femara® ist für den Einsatz in der erweiterten Adjuvanz (nach fünf Jahre langer Tamoxifen-Gabe) zugelassen, Aromasin® für den Einsatz bei postmenopausalen Frauen, deren Tumor nicht auf eine Antiöstrogenbehandlung anspricht. Es besteht ferner die Möglichkeit, nach mindestens zweijähriger Gabe von Tamoxifen auf einen der Aromatasehemmer umzustellen.

Der Einsatz von Aromatasehemmern ist aufgrund der Nebenwirkungen (v. a. Ovarialzysten-Bildung bei prämenopausalen Frauen) generell nur für postmenopausale Patientinnen geeignet. Bei aggressiveren oder weiter fortgeschrittenen Tumoren ist z. T. die Kombination von endokriner Therapie und Chemotherapie indiziert.

Chemotherapien

Die zytotoxische Chemotherapie wird bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Tumor durchgeführt. Die Erfolge sind bei jüngeren Frauen (unter 50 Jahren) am größten. Es kommen zahlreiche Kombinationen zytotoxischer Wirkstoffe zum Einsatz (s. Kasten). In letzter Zeit hat sich gezeigt, dass Dreier-Kombinationen mit einem Anthracyclin (z. B. Doxorubicin, Epirubicin) der Kombination mit Methotrexat (CMF) überlegen sind.

Aktuelle Studien belegen zudem den Nutzen einer Kombination mit einem Taxan (z. B. TAC). Insbesondere bei Patientinnen mit Lymphknotenbefall verlängerte TAC die rezidivfreie Überlebenszeit und die Gesamtüberlebenszeit signifikant gegenüber FAC. Nachteilig bei den taxanhaltigen Regimes sind allerdings die deutlich erhöhten Raten an (febrilen) Neutropenien, sodass supportive Maßnahmen (z. B. Gabe von G-CSF) erforderlich sind.

Derzeit laufen drei große Studien zur adjuvanten Therapie mit dem monoklonalen Antikörpers Trastuzumab (Herceptin®). Die aktuellen Zwischenauswertungen zeigen, dass die Gabe von Trastuzumab im Anschluss an eine Standard-Chemotherapie bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom (d. h. die Tumorzellen haben übermäßig viele Epidermale-Wachstumsfaktor-Rezeptoren vom Typ 2) das Rezidivrisiko um fast die Hälfte senkt. Ein derartiger Erfolg wurde bisher mit keinem anderen Krebsmedikament erzielt. Zum Langzeitüberleben sind natürlich noch keine Aussagen möglich.

Neoadjuvante Therapie

Die neoadjuvante Therapie ist relativ neu. Sie ist – wie die adjuvante Therapie – eine Hormon- oder Chemotherapie, aber ohne vorherige Brustoperation. Indikationen sind ein lokal fortgeschrittenes, inflammatorisches oder primär inoperables Karzinom. Ziel ist es hier, durch die Medikamente den Tumor so sehr zu verkleinern (Remission), dass er operabel ist oder dass statt der Mastektomie eine brusterhaltende Therapie möglich ist. Zu über 60% sprechen die Tumoren auf die neoadjuvante Therapie an.

Rezidiv und Metastasen

Zu einem Rezidiv kommt es in 5 bis 10% der Fälle innerhalb von zehn Jahren nach der Erstdiagnose. Prognostische Faktoren sind u. a. Lymphknotenbefall sowie Größe, Grading und Hormonrezeptorstatus des Primärtumors. Unter einem lokalen oder lokoregionalen Rezidiv wird das Wiederauftreten des Karzinoms in derselben Brust, an der benachbarten Thoraxwand oder im Bereich der benachbarten Lymphknoten verstanden. Eine Heilung ist möglich, wenn das Rezidiv früh erkannt wird. Dazu dienen die Nachsorgeuntersuchungen (Tastuntersuchung und Sonographie der Brust), die in den ersten drei Jahren nach der Operation vierteljährlich, im vierten und fünften Jahr halbjährlich und ab dem sechsten Jahr jährlich erfolgen. Initial sind zusätzlich halbjährliche Mammographien der operierten Brust und jährliche Mammographien der anderen (kontralateralen) Brust indiziert.

Das Mammakarzinom metastasiert am häufigsten in Skelett, Gehirn und viszeralen Regionen (Leber, Lunge, Haut und Weichteile). Bei Erstdiagnose des Karzinoms werden deshalb die folgenden Untersuchungen durchgeführt: Skelettszintigraphie, Lebersonographie sowie Röntgen-Thorax. Beim Vorhandensein von Fernmetastasen ist nach heutigem Kenntnisstand eine Langzeitheilung nur in wenigen Ausnahmefällen zu erreichen. Die Diagnose von Fernmetastasen im Rahmen der Nachsorge bietet keinen Überlebensvorteil; daher wird hier bei der asymptomatischen Patientin der Einsatz der genannten Verfahren nicht empfohlen.

Ausblick

An der adjuvanten systemischen Therapie des Mammakarzinoms ist problematisch, dass noch keine prognostische Markern bekannt sind, um vorhersagen zu können, ob eine Patientin von der Therapie in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit profitiert oder nicht. Daher erhält fast jede Patientin eine Chemotherapie oder endokrine Therapie, obwohl sie ihr aufgrund der Nebenwirkungen in vielen Fällen mehr schadet als nützt.

Einen Erfolg in Richtung individualisierte (customized) Therapie bedeutet die Zulassung des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab. Ein weiterer neuer Wirkstoff, der gezielt an der Tumorzelle (dem "target") ansetzt, ist der Tyrosinkinasehemmer Imatinib (Glivec®).

Nichtsdestotrotz ist in naher Zukunft nicht mit einer kausalen Therapie des Mammakarzinoms, die die Sterblichkeit erheblich reduziert, zu rechnen. Umso wichtiger ist es, die vorhandenen diagnostischen und therapeutischen Optionen möglichst effizient einzusetzen und zu optimieren.