Osteoporosetherapie

Patientinnen, die mit der einmal jährlichen Zoledronsäureinfusion behandelt wurden, hatten im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein um 70% reduziertes Risiko für neuerliche Wirbelfrakturen und ein um 40% reduziertes Risiko für Hüftfrakturen. Das Risiko für periphere Frakturen war ebenfalls hochsignifikant reduziert. Die positiven Effekte hielten über drei Jahre an.

Für das Zulassungsgesuch wurden die Ergebnisse einer Zwischenanalyse der Horizon (Health outcomes and reduced incidence with Zoledronic acid 5 mg once yearly)-Studie mit 7736 Patientinnen herangezogen. In dieser Serie multinationaler und multizentrischer klinischer Studien mit über 12.000 Patienten wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zoledronsäure 5 mg Infusionslösung in der Behandlung verschiedener metabolischer Knochenerkrankungen wie Morbus Paget oder der postmenopausalen Osteoporose untersucht. Primäre Endpunkte waren die Inzidenz neuerlicher Wirbelkörper- und Hüftfrakturen nach einem Zeitraum von drei Jahren im Vergleich zu Placebo. Alle Teilnehmerinnen bekamen Calcium (1000 bis 1500 mg pro Tag) und Vitamin D (400 bis 1200 IU pro Tag).

Hemmung der Osteoklastenaktivität

Bisphosphonate sind ein etabliertes Therapieprinzip in der Behandlung metabolischer Erkrankungen des Knochens. Ausschlaggebend für ihre Wirksamkeit sind die jeweilige Einnahmetreue und die Wirkstärke. Die Phosphat-Reste im Bisphosphonatmolekül binden mehr oder weniger fest am Hydroxylapatit des Knochens, und zwar vorzugsweise in saurem Milieu – also dort, wo Osteoklasten Säuren und Enzyme sezernieren, um den Knochen abzubauen. Am Knochen, also am Ort der gewünschten Wirkung, entsteht aufgrund chemischer Affinitäten gleichsam ein Wirkstoffdepot; dies allerdings nur, wenn die Bindung an das Knochenmineral Hydroxylapatit genügend stark ist. Ihre eigentliche Wirkung entfalten Bisphosphonate im Zellinnern der Osteoklasten, von denen sie aktiv aufgenommen werden: Sie blockieren dort die Farnesylpyrophosphat-Synthase (FPP-Synthase). Durch diese Blockade verliert auch der Osteoklast seine Funktion – damit kann der Knochenabbau gestoppt werden.

Schnelles Absinken des Zoledronsäurespiegels

Für die Wirkstärke eines Bisphosphonats ist die Affinität des Wirkstoffmoleküls zum Hydroxylapatit des Knochens und die Stärke der Hemmung des Enzyms FPP-Synthase entscheidend. Zoledronsäure hat durch räumliche Orientierung seiner Phosphat-Reste eine hohe Affinität zum Hydroxylapatit. Durch die beiden Stickstoffatome des heterozyklischen Ringsystems hemmt Zoledronsäure sehr effektiv die Farnesylpyrophosphat-Synthase. Beide Eigenschaften zusammen ermöglichen, dass eine einmal jährliche Infusion über mindestens 15 Minuten mit Zoledronsäure 5 mg ausreicht, um die Osteoklastenaktivität, also die Knochenresorption, bei der Behandlung von metabolischen Knochenerkrankungen anhaltend über mindestens zwölf Monate zu normalisieren. Etwa die Hälfte der per Kurzinfusion verabreichten Substanz bindet innerhalb 24 Stunden an das Hydroxylapatit des Knochens, die andere Hälfte wird über die Nieren ausgeschieden. Aufgrund der schnellen Anlagerung an Hydroxylapaptit bzw. der renalen Elimination sind nach kurzer Zeit nur noch Spuren im Blut nachweisbar.

Überlegene Compliance gegenüber oraler Gabe

In Bezug auf die Einnahmetreue werden orale Präparate gegenüber intravenös zu verabreichenden Medikamenten häufig besser beurteilt. Anders in der Bisphosphonat-Therapie: Die Bioverfügbarkeit oraler Präparate beträgt auch bei vorschriftsmäßiger Einnahme auf nüchternen Magen nicht mehr als 1%, da es sehr polare Moleküle sind. Am Zielgewebe, dem Knochen, kommen letztlich nur ca. 0,5% der verabreichten Dosis an. Wegen der stark sauren Bisphosphonate besteht bei unsachgemäßer Einnahme darüber hinaus das Risiko einer Ösophagitis. Die unkomfortablen Einnahmeregeln spiegeln sich in der nur mäßigen Compliance wider: Müssen Bisphosphonate täglich oder wöchentlich geschluckt werden, nimmt nach einem Jahr nicht einmal die Hälfte der Patienten ihr Medikament in der vorgeschriebenen Weise ein. Bei der nur einmal jährlich notwendigen 15-minütigen Infusion von Zoledronsäure liegt die Einnahmetreue bei nahezu 100%. <

Fachinformation Aclasta^® , Stand März 2006.

Fachinformation Zometa^® , Stand Oktober 2006.

Presseinformation der Novartis Pharma GmbH.

• zur Behandlung von Morbus Paget des Knochens zugelassen.

• zur Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Bestrahlung bzw. Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hypercalcämie) bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und
• zur Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie (TIH) zur Verfügung.

• Einnahme mit aufgerichtetem Oberkörper.
• Anschließend mindestens 30 Minuten nicht hinlegen, um Schädigungen an der Speiseröhre zu vermeiden.
• Einnahme mit Leitungswasser, denn Mineralwasser enthält unter Umständen Kationen, die mit Bisphosphonaten unlösliche Komplexe bilden.
• Einnahme mindestens 30 Minuten, besser zwei Stunden vor einer Mahlzeit, um die Resorption der Bisphosphonate nicht zu vermindern.
• Calciumpräparate in deutlich zeitlichem Abstand zum Bisphosphonat einnehmen z. B. morgens und abends oder an unterschiedlichen Wochentagen, wenn das Bisphosphonat einmal wöchentlich gegeben wird.
• Bei Anzeichen von Magenschleimhautentzündung oder Speiseröhrenschädigung sofort den Arzt informieren, keine Selbstmedikation mit Antacida durchführen.