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Arzneimittel und Therapie
Selektiver Kostimulations-Modulator
Abatacept zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingeführt
Abatacept (Orencia®) ist ein Fusionsprotein, das in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen eingesetzt wird. Das nun zur Verfügung stehende rekombinante Molekül greift sehr früh in die Aktivierung von T-Zellen ein, indem es an zwei Signalmoleküle (CD80 und CD86) bindet und so verhindert, dass diese an die Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zelle andocken. So kann die Zytokinkaskade der rheumatoiden Arthritis bereits in ihrer Entstehung gehemmt werden.
Abatacept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) gebunden an einen modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1). Das Protein wird durch rekombinante DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen.
Die neue Substanz ist indiziert, wenn das Ansprechen auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich mindestens eines Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitors, nicht ausreichend ist oder diese nicht vertragen wurden.
Orencia® wird als 30-minütige intravenöse Infusion in einer Dosierung von 500 bis 1000 mg, je nach Körpergewicht, verabreicht. Nach der ersten Anwendung sollte Orencia® zwei und vier Wochen nach der ersten Infusion und anschließend alle vier Wochen angewendet werden.
Abatacept ist der erste selektive Kostimulations-Modulator, der für die Therapie der mittleren bis schweren rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird. Der gentechnisch hergestellte Antikörper beeinflusst die Funktion von Immunzellen, indem er für diese Zellen wichtige Signale blockiert.
Für die volle Aktivierung von T-Lymphozyten werden zwei Signale von antigenpräsentierenden Zellen benötigt: Das Erkennen eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) und ein zweites, das kostimulatorische Signal. Ein wichtiger kostimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zellen an den CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept hemmt diesen kostimulatorischen Signalweg selektiv, indem es spezifisch an CD80 und CD86 bindet. Die Folge: Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten werden gehemmt.
Modulation der Immunantwort
Dabei beeinträchtigt Abatacept die Antwort von naiven T-Lymphozyten stärker als die von T-Gedächtniszellen. Außerdem moduliert es die T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort und Entzündung. In vitro schwächt Abatacept die Aktivierung von humanen T-Lymphozyten. Abatacept verringert außerdem die antigenspezifische Produktion von TNF alpha, Interferon gamma und Interleukin 2 durch T-Lymphozyten.
Unter der Therapie mit Abatacept kommt es zu einer dosisabhängigen Reduktion der Serumspiegel von löslichem Interleukin-2-Rezeptor (einem Marker für die T-Lymphozyten-Aktivierung), von Serum-Interleukin-6 (einem Produkt von aktivierten synovialen Makrophagen und fibroblastenähnlichen Synoviozyten bei der rheumatoiden Arthritis), von Rheumafaktor (einem durch Plasmazellen gebildeten Autoantikörper) und von C-reaktivem Protein (einem Akute-Phase-Reaktanten bei Entzündungen). Darüber hinaus verringerten sich die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinase-3, die Knorpelabbau und Gewebeveränderungen verursacht. Ebenfalls wurden verringerte Serumspiegel von TNF alpha beobachtet.
Verhindert Progression der Gelenkschädigung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept wurde in mehreren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an mehr als 3000 Patienten mit erwachsenen Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht.
Die Patienten sprachen zum Teil unzureichend auf Methotrexat an und erhielten weiterhin ihre stabile Dosis Methotrexat zusätzlich zu Abatacept oder Placebo oder Infliximab. Außerdem wurde die Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten beurteilt, die unzureichend auf einen TNF-Blocker ansprachen oder bei denen trotz einer aktuellen Behandlung mit DMARDs und/oder Biologika eine zusätzliche Intervention erforderlich war; alle zum Zeitpunkt des Studieneintritts angewendeten DMARDs/Biologika wurden weiterhin gegeben.
In allen Studien verbesserte Abatacept im Vergleich zu Placebo die Krankheitsaktivität und die körperlichen Funktionen in unterschiedlichem Ausmaß, unter anderem die ACR-Response (Krankheitsaktivität nach der Skala des American College of Rheumatology) und die Morgensteifigkeit. Die Kombination Abatacept/Methotrexat verhinderte die Progression struktureller Schäden, die radiologisch beurteilt wurden, im Vergleich zu Placebo/Methotrexat nach zwölfmonatiger Behandlung. In einer weiteren Studie waren die Ergebnisse der Abatacept- und der Infliximab-Gruppe vergleichbar.
Gut verträglich
Die Therapie mit Abatacept ist gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Übelkeit sowie Infektionen.
Die Behandlung mit Abatacept darf bei Patienten mit aktiven Infektionen erst eingeleitet werden, wenn Infektionen ausreichend behandelt sind. Bei schweren und unkontrollierten Infektionen, wie Sepsis und opportunistischen Infektionen, darf Abatacept nicht eingesetzt werden.
QuelleFachinformation von Orencia® , Stand Mai 2007.
Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al.: Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor Inhibition. N Engl J Med 2005; 353: 1114-23.
hel
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