Senkung der Mortalität durch medikamentöse Maßnahmen?

Obwohl die Therapie einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) sehr vielseitig ist, führen nur einige wenige Maßnahmen zu einer Verringerung der Mortalität. Zu diesen lebensverlängernden Maßnahmen zählen die Sauerstofftherapie bei persistenter Hypoxämie, chirurgische Eingriffe bei ausgewählten Patienten und der Verzicht auf das Zigarettenrauchen im frühen Stadium der Erkrankung. Für die ganze Palette medikamentöser Optionen konnte bislang nur eine Linderung der Symptome, aber keine Reduktion der Mortalität gezeigt werden. Bekannt ist jedoch der Benefit einer Therapie mit inhalativen Corticoiden im Hinblick auf eine Reduktion der Exazerbationen, vor allem, wenn das Cortison mit einem langwirksamen Beta-Agonisten kombiniert wird. Ob sich dieser Benefit auch auf die Mortalitätsrate auswirkt, wurde nun in einer großen Studie, der TORCH (Towards a Revolution in COPD Health)-Studie untersucht.

Die doppelblinde, randomisierte, multizentrische und placebokontrollierte Studie geht von der Hypothese aus, dass die Kombination von Salmeterol und Fluticason bei Patienten mit COPD zu einer Lebensverlängerung führt. Für die Studie wurden 6112 Patienten aus 42 Ländern rekrutiert, die drei Jahre lang eine der folgenden Therapien erhielten:

• 2 x täglich 50 µg Salmeterol als Inhalation (1521 Probanden)
• 2 x täglich 500 µg Fluticason als Inhalation (1534 Teilnehmer)
• 2 x täglich eine fixe Kombination aus 50 µg Salmeterol und 500 µg Fluticason (1533 Probanden)
• 2 x täglich eine Placeboinhalation (1524 Teilnehmer).

Der primäre Studienendpunkt war die Gesamtsterberate bezogen auf alle Studienteilnehmer. Sekundäre Studienendpunkte umfassten unter anderem die Häufigkeit von Exazerbationen, den Gesundheitsstatus sowie spirometrische Werte.

Studienziel knapp verfehlt, Benefit nachgewiesen

Während der dreijährigen Studie starben 875 Patienten. 15,2% gehörten der Placebo-Gruppe, 12,6% der Gruppe mit einer Kombinationstherapie, 13,5% der Salmeterol-Gruppe und 16,0% der nur mit Fluticason behandelten Gruppe an. Das Sterblichkeitsrisiko war in der Gruppe mit einer Kombinationstherapie gegenüber der Placebogruppe um 2,6% niedriger, was einer Risikoreduktion um 17,5% entspricht. Das Studienziel, nämlich eine signifikante Senkung der Mortalität, wurde mit einem p-Wert von 0,052 allerdings nicht erreicht (das im Voraus festgelegte Signifikanzniveau lag bei p = 0,050). Die Mortalitätsraten unter den jeweiligen Monotherapien unterschieden sich nicht statistisch signifikant von der Placebogruppe.

Bei sekundären Studienendpunkten schnitt die Kombinationstherapie signifikant besser ab: So betrug die Rate jährlicher Exazerbationen unter Placebo 1,13 und unter der Kombinationsbehandlung 0,85. Auch die Spirometriewerte und die gesundheitsbezogene Lebensqualität waren unter der Kombinationstherapie signifikant besser als unter der Placebogabe.

Bezüglich okulärer und ossärer Nebenwirkungen bestanden keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen, wohl aber hinsichtlich pneumologischer Komplikationen, die unter Fluticason (18,3%) und der Kombinationstherapie (19,6%) signifikant häufiger verzeichnet wurden als unter Placebo (12,3%).

"Clinical trials are a gamble"

Das Resümee eines Kommentators lautet "all clinical trials are a gamble" und die Initiatoren der Studie seien ihrem Ziel sehr nahe gekommen, hätten es aber nicht erreicht. Dies kann dem Kommentator zufolge auf bestimmte Studienschwächen wie etwa die hohe Drop-out-Rate unter der Placebotherapie zurückzuführen sein. Aus den vorliegenden Ergebnissen zieht er folgende Schlüsse: Langwirksame Beta-Agonisten sind die Gewinner und eine Monotherapie mit inhalativen Steroiden ist der Verlierer der Studie. Eine Kombinationstherapie mit Corticosteroiden und Beta-Agonisten bietet keinen statistisch signifikanten Vorteil bezüglich des Überlebens. Die Kombinationstherapie hat aber in der Studie eindeutige Vorteile gezeigt, so etwa die Verbesserung des Allgemeinbefindens, eine Senkung der Exazerbationshäufigkeit und den Schutz vor einer Verschlechterung der Lungenfunktion. Somit kann die Kombinationstherapie bei schweren Verlaufsformen einer COPD und vor allem bei häufigen Exazerbationen empfohlen werden, was sich auch in Leitlinien der Fachgesellschaften niederschlägt. Allerdings sollte die Relevanz der beobachteten erhöhten Pneumonierate geklärt werden. <

Calverley P., et al.: Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 356, 775-789 (2007).

Rabe K.: Treating COPD – the TORCH trial, p values, and the dodo. N. Engl. J. Med. 356, 851-853 (2007).