Mit medikamentöser Hilfe leichter weg von der Fluppe

Neben den psychosozialen Wirkungen sind vor allem neurobiologische und speziell die abhängigkeitserzeugenden Wirkungen von Nicotin dafür verantwortlich, dass Raucher sich mit einem Rauchstopp so schwer tun. Die meisten Raucher sind psychisch und körperlich vom Tabakkonsum abhängig. In den Leitlinien Tabakentwöhnung (www.leitlinien.net) finden sich daher detaillierte Bewertungen und Empfehlungen sowohl zu verhaltenstherapeutisch basierten als auch zu pharmakologischen Therapieoptionen [3].

Die Einführung von Nicotinkaugummis 1983 und Nicotinpflastern 1991 stellte die erste effektive pharmakologische Behandlungsoption für die Tabakentwöhnung dar. Während der letzten Jahre sind weitere effektive und Nicotin-freie Pharmaka, Bupropion und Vareniclin, zur Unterstützung der Tabakentwöhnung hinzugekommen, weitere Neuentwicklungen sind zu erwarten.

Nicotinersatztherapie ist erste Wahl

Nicotin als Bestandteil des Tabakrauchs ist aufgrund seiner sehr raschen Bioverfügbarkeit und seiner je nach Dosierung und Kontext der Aufnahme unterschiedlichen Auswirkungen auf Stimmung, Appetit und kognitive Leistungsfähigkeit einer der wichtigsten Gründe für die Aufrechterhaltung des Rauchens und die Entstehung der Tabakabhängigkeit. Bereits innerhalb der ersten zehn Sekunden nach Inhalation des Tabakrauchs erreicht der Nicotinspiegel im arteriellen Blut des Rauchers seinen Maximalwert. Die daraufhin vornehmlich über eine Dopaminfreisetzung im sogenannten Belohnungssystem des Gehirns ausgelösten verschiedenen positiven Effekte sowie die bei Absinken des Nicotinspiegels im Verlauf sich entwickelnden Entzugssymptome bewegen den Raucher zum erneuten Konsum.

Nicotinersatzpräparate (Kaugummi, Pflaster, Sublingual- und Lutschtablette sowie Nasalspray) imitieren die Wirkungen des durch das Rauchen aufgenommenen Nicotins. Dabei erreichen nur Nicotinnasenspray und -inhaler annähernd schnell und hoch ansteigende Plasmaspiegelverläufe. Zahlreiche Metaanalysen haben die Ergebnisse der NRT-Therapiestudien seit den 1980er Jahren zusammengefasst und die eindeutige Wirksamkeit konstatieren können. Als letzte wichtige Metaanalyse sei die Cochrane-Analyse von Silagy et al. 2006 [4] dargestellt, in die 123 Studien eingeschlossen wurden.

Alle dabei untersuchten Nicotinersatzpräparate erhöhten die Wirksamkeits- bzw. Abstinenzraten im Rahmen der Tabakentwöhnung signifikant. Die relative Wirksamkeit (odds ratio) über alle Präparate gemittelt beträgt 1,77 (Konfidenzintervall: 1,66 bis 1,88). Für stark abhängige Raucher zeigten sich dabei höhere Abstinenzraten durch die Anwendung von 4-mg- im Vergleich zu 2-mg-Nicotinkaugummis sowie durch die Anwendung der doppelten im Vergleich zur normalen Pflaster-Dosis. Auch für die Kombination von Nicotinpflaster und einer zusätzlichen, bedarfsweisen Einnahme von Nicotinkaugummi zeigten sich höhere Abstinenzraten. Keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Abstinenzraten ergaben sich für den Vergleich zwischen Entwöhnungsbehandlungen mit 12-Stunden-Pflaster und Entwöhnungsbehandlungen mit 24-Stunden-Pflaster. Das Ausschleichen der Nicotindosis zum Ende der Behandlung erbringt nach derzeitigem Wissenstand keine besseren Abstinenzraten. Der relative Wirkanteil der Nicotinersatztherapie blieb unbeeinflusst von einer kürzeren oder längeren begleitenden Verhaltenstherapie gleich groß. Generell sind die Abstinenzraten jedoch höher, wenn die Nicotinersatztherapie mit einer verhaltenstherapeutischen Unterstützung kombiniert wurde.

Nicotinersatzpräparate qualifizierten sich damit insgesamt als wirksame Therapiebausteine und wurden folgerichtig in internationalen wie deutschen Leitlinien zur Behandlung der Tabakabhängigkeit als Medikamente erster Wahl eingestuft [2, 5, 6]. In Deutschland stehen zur Tabakentwöhnung Nicotin-Kaugummis, Nicotinpflaster und Nicotintabletten (Lutsch- und Sublingualtablette) als nicht verschreibungspflichtige Präparate zur Verfügung. Nicotin-Nasenspray und Nicotin-Inhaler sind zugelassen, jedoch nicht im Handel. Nicotinkaugummis und Nicotintabletten ermöglichen eine kurzfristigere Anpassung an den individuellen Nicotinbedarf und z. B. auch eine bedarfsweise Applikation zur Rückfallprophylaxe. Nicotinpflaster (in drei Stärkegraden und für 16 oder 24 Stunden) werden einmal täglich appliziert und gewährleisten einen konstant mittleren Nicotinspiegel. Aus suchttherapeutischer Sicht ist die bei den Pflastern gegebene Entkopplung der Nicotinzufuhr vom üblichen oralen Zufuhrverhalten empfehlenswert. Eine Kombination von Nicotinpflaster und -kaugummi wird vom deutschen Leitlinien-Panel für stärker abhängige Raucher empfohlen [2].

Seit Beginn der NRT-Entwöhnungsstudien gab es immer wieder Auseinandersetzungen darüber, ob die Studienergebnisse repräsentativ genug für den durchschnittlichen Raucher seien. Einflussfaktoren wie unterrepräsentierte physische und psychische Komorbiditäten, finanzielle Vorteile durch die Studienteilnahme sowie untypische, zu intensive klinische Behandlungsbedingungen bildeten nicht den entwöhnenden Raucher ab, der in der Apotheke rezeptfrei Produkte zur Nicotinersatztherapie erwerbe. Die Umgebungsvariablen der Entwöhnungsstudien wurden jedoch im Verlauf zunehmend realitätsnäher und die mit guter statistischer Evidenz durchgeführten Studien bestätigten immer wieder die Wirksamkeit von Nicotinersatzpräparaten [7]. Angenommen wird allerdings ein gewisser Publikationsbias mit geringem Vorteil für die Nicotinersatztherapie durch den hohen Anteil der von der pharmazeutischen Industrie geförderten Studien [8, 9].

Bupropion: Nutzen und Risiko sorgfältig abwägen

Bupropion, ein monozyklisches Antidepressivum, soll die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin hemmen und damit manche der unangenehmen Entzugssymptome mildern. Die Wirksamkeit steht nicht mit der antidepressiven Wirkung in Verbindung, da es die gleiche Wirkung bei Rauchern mit und ohne Depressionen in der Anamnese erzielt. Daneben zeigte sich in vitro und in Tierversuchen ein nicht-kompetitiver, antagonistischer Effekt auf nicotinische Acetylcholinrezeptoren [10]. In einer Dosisfindungsstudie von Hurt et al., 1997, zeigten sich in der Gruppe mit einer Tagesdosis von 300 mg Bupropion nach sechs Wochen Behandlung die höchsten Abstinenzquoten von 24,4% im Vergleich zu 10,5% in der Placebogruppe. Eine weitere Studie von Jorenby et al., 1999, zeigte noch weitere vielversprechende Resultate im Vergleich zur Placebogruppe. Die Kombination mit einem Nicotinpflaster war darüber hinaus ebenfalls signifikant wirksamer im Vergleich zu Bupropion allein [11, 12]. Verschiedene Studien zeigten im weiteren Verlauf, dass Bupropion bei Rauchern mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), mit koronarer Herzerkrankung und bei zuvor schon mit Bupropion behandelten Rauchern wirksam und sicher war. Hughes et al. stellte in seiner Meta-Analyse von 21 Therapiestudien 2004 fest, dass sich die Abstinenzaussichten durch Anwendung von Bupropion in der Tabakentwöhnung etwa verdoppeln ließen (OR 1,99) [13].

Im Hinblick auf eine mögliche Rückfallprophylaxe zeigten sich die bisher durchgeführten Studien noch nicht aussagekräftig genug bzw. sogar widersprüchlich. Scharf und Schiffmann konnten in ihrer Metaanalyse von 2004 schließlich für beide Geschlechter die gleiche Wirksamkeit feststellen [14]. Offen bleibt, bei welchen Patienten Bupropion wirksamer als eine Nicotinersatztherapie ist.

Die Behandlung mit Bupropion erfolgt zunächst eindosierend für sieben Tage mit einmal täglich 150 mg, im weiteren Verlauf dann gesteigert auf die empfohlene Maximaldosis von zweimal täglich 150 mg. Der Raucher sollte erst nach der ersten Woche der Tabletteneinnahme den Tabakkonsum einstellen, wenigstens sechs Wochen nach dem Abstinenzbeginn sollte die Medikation weitergeführt werden. Häufige besonders zu Beginn der Behandlung auftretende Nebenwirkungen (> 0,1%) sind Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit und Übelkeit. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen allergische Reaktionen, Synkopen und generalisierte Krampfanfälle mit einer Häufigkeit von weniger als 0,1%.

Zusammenfassend stellt Bupropion eine weitere pharmakotherapeutische Option zur Unterstützung der Tabakentwöhnung dar. In den US-Leitlinien [5] zählt es zu den Medikamenten der ersten Wahl, ebenso in den deutschen Leitlinien, jedoch mit der Empfehlung für eine sorgfältige Nutzen-/ Risikoabschätzung, insbesondere im Vergleich zu Nicotinersatzpräparaten [2].

Vareniclin: Vorsicht bei depressiven Verstimmungen

Vareniclin wurde im August 2006 von der amerikanischen Food and Drug Administration FDA und im Dezember 2006 von der EMEA (European Medicines Agency) für die Tabakentwöhnung zugelassen. Bei der Entdeckung von Vareniclin 1997 stand die Substanz Cytisin Pate, die schon seit etwa vierzig Jahren in Osteuropa unter dem Produktnamen Tabex^® zur Tabakentwöhnung verwendet wird, bisher jedoch in nur wenigen Studien und mit nicht ausreichender Evidenz als Pharmakotherapeutikum in der Tabakentwöhnung wahrgenommen wurde [15]. Vareniclin ist ein partieller Agonist an cerebralen Nicotinergen Acetylcholinrezeptoren vom Subtyp alpha 4 beta 2, die mit den suchterzeugenden Verstärkereffekten von Nicotin assoziiert sind. Als Partialagonist erreicht Vareniclin 45% der Effektivität von Nicotin an diesem Rezeptor [16], wodurch die Entzugssymptome der Tabakentwöhnung minimiert werden können, andererseits hemmt es die Effekte extern zugeführten Nicotins, womit zusätzliches Rauchen weniger belohnt wird. Vareniclin wird im Verlauf der ersten Behandlungswoche bei fortgesetztem Zigarettenkonsum nach einem vorgegebenen Schema aufdosiert, ehe in der zweiten Therapiewoche der Zigarettenkonsum eingestellt wird. Die Dauer der Behandlung sollte mindestens zwölf, maximal 24 Wochen umfassen.

An insgesamt sechs bisher publizierten Studien mit Vareniclin nahmen 4924 Probanden teil, 2451 Probanden wurden mit Vareniclin behandelt. In einer ersten Metaanalyse fanden Cahill et al. [17] bei der Berechnung der Wirksamkeit auf der Basis von fünf Studien (die Untersucher schlossen eine Studie aus, da die Probanden hier keine Beratung erfahren hatten und die Ergebnisse daher zu heterogen und nur schwer interpretierbar waren) in Bezug auf eine kontinuierliche Abstinenz nach zwölf Monaten eine Odds ratio von (OR) 3,22 im Vergleich mit Placebo und eine OR von 1,66 bei einem Vergleich mit Bupropion. Ein direkter Vergleich mit Nicotinersatzbehandlungen existiert bislang nicht. In Anbetracht der noch wenigen, bisher veröffentlichen Studien bleibt daher offen, ob sich die sehr verheißungsvollen Ergebnisse replizieren lassen.

Als Nebenwirkung tritt am häufigsten Übelkeit auf, insbesondere am Anfang der Behandlung und von mildem Ausmaß. Daneben kommt es weniger häufig zu Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und abnormen Träumen.

Vareniclin stellt damit bislang eine effektive pharmakotherapeutische Option in der Tabakentwöhnung dar. Allerdings wurde in jüngerer Zeit gehäuft von einer möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkung berichtet: Aggressivität, suizidale Gedanken sowie vollzogene Suiziden sollen unter Vareniclineinnahme aufgetreten sei. Da auch die Tabakentwöhnung selbst depressive Verstimmungen provozieren kann, ist noch offen, ob die geschilderten Ereignisse auf die Einnahme der Medikation oder auf die Nicotinabstinenz zurückzuführen sind. In einer aktuellen Publikation wird andererseits berichtet, dass Vareniclin auch bei Patienten mit psychischen Störungen mit guter Effektivität und geringen Nebenwirkungen eingesetzt werden konnte [18]. Die FDA und die EMEA prüfen derzeit, ob ein sicherer kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Vareniclin gegeben ist. Vorerst wird geraten, auf depressive Verstimmungszustände bei der Tabakentwöhnung mit Vareniclin zu achten und gegebenenfalls im Einzelfall das Absetzen zu erwägen.

Auf weitere noch in Aussicht stehende Medikamente zur Unterstützung der Tabakentwöhnung kann an dieser Stelle nicht eingegangen werden – erwähnt seien Verfahren, die sich noch in der Erprobung befinden, wie die Nicotinimpfung, und Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten wie Rimonabant, die (noch) nicht für die Tabakentwöhnung zugelassen wurden.

Quelle

_{[1] Ezzati M., Lopez A. D., Rodgers A., Vander Hoorn S., Murray C.: Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360 (9343):1347 – 60} 

_{[2] John U., Hanke M.: (2001). [Tobacco smoking attributable mortality in Germany]. Gesundheitswesen 63 (6): 363 – 369}

_{[3] Batra, A., Schütz, C. G., & Lindinger, P.: (2006). Tabakabhängigkeit. In: L.G. Schmidt, M. Gastpar, P. Falkai, & W. Gaebel (Hrsg.). Evidenzbasierte Suchtmedizin. Behandlungsleitlinie Substanzbezogene Störungen (S. 91-142). Köln: Deutscher Ärzte-Verlag.}

_{[4] Silagy, C., Lancaster, T., Stead, L., Mant, D., & Fowler, G.: (2006). Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2, Oxford: Update Software.}

_{[5] Fiore, M. C., Bailey, W. C., Cohen, S. J. et al.: (2000). Treating tobacco use and dependence. Clinical practice guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Services.}

_{[6] Raw M., Anderson P., Batra A. et al.: Recommendations panel: WHO Europe evidence based recommendations on the treatment of tobacco dependence. Tobacco Control 2002; 11: 44 - 46}

_{[7] Stapleton J. A., Russell MA, Feyerabend .C: Dose effects and predictors of outcome in a randomized trial of transdermal nicotine patches in general practice. Addiction 1995; 90:31 – 42}

_{[8] Etter J. F., Burri M., Stapleton J.: (2007) The impact of pharmaceutical company funding on results of randomized trials of nicotine replacement therapy for smoking cessation: a meta-analysis. Addiction, 102: 815 – 822}

_{[9] Batra A., Bühringer G., Watzl H.: (2007) Sponsoring und Werbung der pharmazeutischen Industrie: Nutzen, Bedenken, Nachteile. SUCHT 53: 198 – 200}

_{[10] Slemmer J. E., Martin B. R., Damaj M. I.: Bupropion is a nicotinic antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 321 – 7}

_{[11] Hurt R. D., Sachs D. P., Glover E. D., et al.: A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997; 337:1195 – 202}

_{[12] Jorenby D. E., Leischow S. J., Nides M. A., et al.: A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Eng J Med 1999; 340: 685 – 91}

_{[13] Hughes J., Stead L., Lancaster T.: Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004; Issue 4:CD00031}

_{[14] Scharf D., Shiffman S.: Are there gender differences in smoking cessation, with and without bupropion? Pooled- and meta-analyses of clinical trials of Bupropion SR. Addiction 2004; 99:1462 – 1469}

_{[15] Etter J. F.: Cytisine for Smoking Cessation. Arch Intern Med. 2006; 166:1553 – 1559}

_{[16] Rollema, H., Chambers, L. K., Coe, J. W., Glowa, J. et al.: 3rd., & Williams, K.E. (2007). Pharmacological profile of the alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline, an effective smoking cessation aid. Neuropharmacology, 52(3), 985 – 94.} 

_{[17] Cahill K., Stead L.F., Lancaster T.: Nicotine receptor partial agonist for smoking cessation (review). Cochrane Library 2007, Issue 1: CD006103}

_{[18] Stapleton J. A., Watson L., Spirling L. I., Smith R., Milbrandt A., Ratcliffe M., Sutherland G.: (2007) Varenicline in the routine treatment of tobacco dependence: a pre-post comparison with nicotine replacement therapy and an evaluation in those with mental illness. Addiction (OnlineEarly Articles) doi:10.1111/j.1360-0443.2007.02083.}

Korrespondenzadresse

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