Ambrisentan bei pulmonal arterieller Hypertonie

Ambrisentan, ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist aus der Klasse der Nichtsulfonamide, ist das erste orale Arzneimittel zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie, das für Patienten der WHO-Funktionsklasse II – also in einem relativ frühen Stadium – zugelassen ist. Die Patienten der WHO-Klasse II haben nur leichte Einschränkungen der körperlichen Aktivität, jedoch noch keine Beschwerden in Ruhe. Nur wenige Patienten werden in diesem frühen Stadium diagnostiziert.

Progredienter Verlauf

Die pulmonal arterielle Hypertonie ist eine seltene und progredient verlaufende Erkrankung der Lungenarterien, die auch das rechte Herz beeinflusst. Sie betrifft ungefähr 200.000 Patienten weltweit und kann in jedem Alter auftreten. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine Konstriktion der Blutgefäße in der Lunge aus. Dies führt zu einem erhöhten Lungenarteriendruck, der die Fähigkeit des Herzens erschwert, das Blut in die Lungen zu pumpen. Weil das Herz gegen den hohen Druck anpumpen muss, werden die Patienten immer kurzatmiger. Letztendlich sterben sie häufig an Rechtsherzinsuffizienz. Jüngste Daten weisen aber darauf hin, dass sich durch verbesserte Diagnose- und Behandlungsmethoden die Überlebensraten erhöhen.

Eine pulmonal arterielle Hypertonie kann ohne eine bekannte zugrunde liegende Ursache auftreten oder auch in Verbindung mit anderen Krankheiten vorkommen, wie Krankheiten des Bindegewebes, kongenitale Herzdefekte, Leberzirrhose und HIV-Infektion.

Die pulmonal arterielle Hypertonie wurde von der WHO in vier funktionelle Klassen eingeteilt, je nach Schwere der Symptome. Die Patienten der WHO-Klasse I sind asymptomatisch, und nur wenigen Patienten ist es in diesem Stadium bewusst, dass sie an der Krankheit leiden. Die meisten schwer kranken Patienten der Klasse IV haben selbst im Ruhezustand stark beeinträchtigende Symptome.

Deutliche Verbesserung der Belastungskapazität

Der Endothelin-Rezeptor-Ant-agonist Ambrisentan hat seine Wirksamkeit und Sicherheit sowohl bei Patienten der Klasse II als auch der Klasse III bewiesen.

In mehreren Studien wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Ambrisentan zu signifikanten Verbesserungen der Belastungskapazität (Sechs-Minuten-Gehtest) und zur Verbesserung weiterer Parameter führen kann.

In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Pivotalstudien mit insgesamt 393 Patienten über zwölf Wochen (ARIES-1 und ARIES-2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich verabreichtem Ambrisentan (2,5 mg, 5 mg und 10 mg) bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht. Eine Verbesserung der Belastungskapazität (Sechs-Minuten-Gehtest) wurde nach vierwöchiger Behandlung bei jeder der Dosierungen festgestellt, und nach zwölfwöchiger Behandlung mit einer Dosis-Wirkungs-Beziehung. Beispielsweise wurde in ARIES-2 bei der 5-mg-Dosis eine placeboadjustierte mittlere Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten von 59 Metern gemessen.

In der Vergangenheit hatten Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie nach der Diagnosestellung eine geschätzte mediane Lebenserwartung von 2,8 Jahren. In den ARIES-Studien waren nach einem Jahr noch 95% der Patienten, die Ambrisentan erhalten hatten, am Leben. 93% der Patienten erhielten nach einem Jahr noch eine Monotherapie mit dem Wirkstoff.

Gut verträglich

Ambrisentan wurde in den klinischen Phase-III-Studien gut vertragen. Die meisten unerwünschten Ereignisse während der Therapie waren periphere Ödeme, Schwellungen der Nasenschleimhaut und Kopfschmerzen. Diese unerwünschten Ereignisse sind bei Wirkstoffen, die eine vasodilatorische Wirkung ausüben, bekannt. Ambrisentan hat eine niedrige Rate an Leberfunktions-Abnormalitäten und ein geringes Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen, da das abbauende Cytochrom-P450-System in der Leber nicht beeinflusst wird.

In den nächsten Wochen erfolgt eine Feinabstimmung mit der deutschen Zulassungsbehörde, um die "kontrollierte Distribution" von Volibris^® genau abzustimmen, wie dies von der EMEA vorgegeben wurde. "Kontrollierte Distribution" bedeutet, dass nur speziell informierte Ärzte die Möglichkeit haben werden, Volibris^® zu verschreiben. Mit der Verfügbarkeit von Volibris^® in Deutschland wird im Juli dieses Jahres gerechnet.

Quellen

Pressemitteilung von GlaxoSmithKline, München, 28. April 2008.

Oudiz R, Torres F, Frost A, et al. ARIES-1: A placebo-controlled, efficacy and safety study of Ambrisentan in patients with pulmonary arterial hypertension. CHEST 2006;130:121S.

Oudiz RJ, Olschewski H, Galie N, et al. Ambrisentan improves exercise capacity and time to clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006, A728.

D‘Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115:343-9.

McGoon M, Frost A, Oudiz R, et al. Ambrisentan rescue therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxentan due to liver function abnormalities. CHEST 2006;130:254S.

Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002;40 (4):780-8.

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