Dronedaron zur antiarrhythmischen Therapie

Die vorliegende Studie ist die erste Morbiditäts- und Mortalitätsstudie und Teil des Phase-III- Studienprogramms mit Dronedaron. Dieses umfasst noch fünf weitere multinationale klinische Studien mit Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und kürzlich zurückliegender Dekompensation sowie vier internationale Studien bei Vorhofflimmern. Basierend auf den neuen klinischen Daten und diesem Studienprogramm plant sanofi-aventis im dritten Quartal 2008 einen Zulassungsantrag (vorgesehener Handelsname Multaq^®) bei der European Medicines Agency (EMEA) und bei der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen.

Positive Studienergebnisse zum Vorhofflimmern

Die Athena-Studie ist eine prospektive randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, Parallelgruppen-Studie, die den Effekt von 400 mg Dronedaron zweimal täglich versus Placebo bei Patienten mit Vorhofflimmern und Vorhofflattern in Bezug auf die Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer Klinikeinweisung aus kardiovaskulären Gründen im Studienverlauf oder Tod untersucht. Die Studie wurde in über 550 Studienzentren in 37 Ländern durchgeführt und schloss 4628 Patienten ein. Ziel war es, den möglichen Vorteil von Dronedaron gegenüber Placebo beim primären kombinierten Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache und kardiovaskulärer Hospitalisierung zu zeigen.

Hospitalisierung und Mortalität reduziert

Unter Dronedaron konnte bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern ein signifikanter Rückgang des Risikos für kardiovaskulären Tod um 30% zusätzlich zur Standardtherapie, einschließlich Frequenzkontrolltherapie und antithrombotischer Medikamente, gezeigt werden. Dronedaron reduzierte zudem signifikant das Risiko für Tod durch Arrhythmie um 45%, es traten weniger Todesfälle jedweder Ursache in der Dronedaron-Gruppe verglichen mit Placebo auf.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Dronedaron versus Placebo in der Athena-Studie waren gastrointestinale Nebenwirkungen (26% vs. 22%), Hautveränderungen (10% vs. 8%) und ansteigendes Serumkreatinin (5% vs. 1%). Der Mechanismus des Serumkreatininanstiegs (Hemmung der Kreatininsekretion auf Ebene der Nierentubuli) ist gut definiert. Im placebokontrollierten Vergleich zeigt Dronedaron ein geringes Risiko für Pro-Arrhythmien und keinen Anstieg der Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz. Die Rate des Abbruchs der Studienmedikation zwischen den beiden Gruppen war ähnlich.

Vorhofflimmern und Vorhofflattern

Vorhofflimmern gilt als eine Hauptursache für Hospitalisierung und Mortalität im Zusammenhang mit Herzerkrankungen. Denn ohne geeignete Therapie kann Vorhofflimmern zu ernstzunehmenden Komplikationen wie Schlaganfall oder Herzinsuffizienz führen. Tritt ein Vorhofflimmern auf, so schlagen die oberen Herzkammern unregelmäßig und unkoordiniert, was zu einem schnellen Herzrhythmus führen kann. Vorhofflattern ist ein ungewöhnlich schneller Herzrhythmus, der in den Vorhofkammern des Herzens auftritt. Dieser Rhythmus tritt häufig bei Menschen mit anderen Herzerkrankungen wie Herzmuskelentzündung, Koronare Herzerkrankung und Kardiomyopathie auf. Vorhofflattern kann in Vorhofflimmern übergehen. Es kann über Monate oder Jahre bestehen bleiben.

Die häufigsten Symptome von Vorhofflimmern sind Palpitationen – ein schnelles, unregelmäßiges, pulsierendes Gefühl – in der Brust oder im Halsbereich, Kurzatmigkeit, Schwindel und das Gefühl von Schwere und oder Engegefühl der Brust. Zur Therapie der symptomatischen und behandlungsbedürftigen supraventrikulären und ventrikulären Herzrhythmusstörungen stehen Antiarrhythmika zur Verfügung. Ihre Wirkung basiert auf Interaktionen mit Ionenkanälen, Rezeptoren oder Ionenpumpen. Es kommt vor allem zur Blockade von Natriumkanälen, zur Beeinträchtigung von Kaliumkanälen und zur Blockade der Calciumkanäle vom L-Typ.

Dronaderon als jodfreie Alternative zu Amiodaron

Grundsätzlich lassen sich bei Vorhofflimmern zwei therapeutische Strategien verfolgen: die Rhythmuskontrolle und die Frequenzkontrolle. Propagiert wurde über lange Jahre die Rhythmuskontrolle mit dem Ziel, den Sinusrhythmus wieder herzustellen und zu erhalten. Zu den wichtigsten Antiarrhythmika gehört Amiodaron. Es wird den Klasse-III-Antiarrhythmika zugeordnet, die über eine Verzögerung des repolarisierenden Kaliumstroms wirken, besitzt aber die antiarrhythmischen Eigenschaften aller vier Antiarrhythmika-Klassen. Problematisch ist jedoch der hohe Jodanteil und die Organtoxizität als Folge der ausgeprägten Lipophilie von Amiodaron. Dronedaron ist ein jodfreies, ansonsten aber dem Amiodaron eng struktur- und wirkverwandtes Benzofuranderivat, das in vitro antiarrhythmische Effekte aufweist. Es blockiert die Natriumkanäle bei schnellen Pulsfrequenzen, den Kaliumeinstrom, verlängert die kardialen Aktionspotenziale und Refraktärzeiten und besitzt Calcium-antagonistische Eigenschaften. Im Gegensatz zur Muttersubstanz ist es jedoch weniger lipophil und enthält kein Jod. In präklinischen Studien zeigte Dronedaron ein günstiges Sicherheitsprofil ohne Hinweis auf die Amiodaron-typischen Nebenwirkungen an Leber, Lunge und Schilddrüse.

Quelle

_{Hohnloser SH. A placebo-controlled, double-blind , parallel arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/ atrial flutter (AF/AFL). Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.}

_{Pressemitteilung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH vom 21. Mai 2008.}

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