Schützt Folsäure vor Tumoren?

Viele epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine geringe diätetische Folatzufuhr mit einem erhöhten Risiko für kolorektale Tumore assoziiert ist. Auch in Tierversuchen konnte eine antineoplastische Wirkung von Folaten bestätigt werden; es gibt aber auch Studien, die genau das Gegenteil – also weniger bösartige Neubildungen durch geringe Folatzufuhr – aufzeigen. Im Ganzen betrachtet überwiegen aber die Hinweise auf einen Benefit durch die erhöhte Folatzufuhr. Die präventive Wirkung der Folate wird folgendermaßen erklärt: Folsäure übernimmt eine wichtige Funktion bei der DNA-Synthese und der Regulation der Genexpression. So dient es unter anderem als Donator für Methylgruppen für die Methylierung von DNA-Basen. Bei einem Folsäuremangel kommt es zu Veränderungen im Methylierungsmuster bestimmter Tumorsuppressorgene oder bestimmter Protoonkogene, die dann mutagen wirken können.

Langjährige ­Präventionsstudie

In einer multizentrischen Präventionsstudie wurde der mögliche Nutzen einer Folatsupplementation erneut untersucht. An der doppelblinden, placebokontrollierten und randomisierten Studie, die sich über den Zeitraum von 1994 bis 2004 erstreckte, nahmen 1021 erwachsene Frauen und Männer teil, bei denen bereits einmal ein kolorektales Adenom diagnostiziert worden war. Diese Auswahl hat folgenden Hintergrund: Die meisten Karzinome im Darmbereich entwickeln sich aus kolorektalen Adenomen, die sich in mehreren Schritten zu einem bösartigen Tumor entwickeln können. Patienten, bei denen bereits einmal ein Adenom festgestellt wurde, weisen ein hohes Risiko auf, wieder ein Adenom zu entwickeln, das – falls es nicht entfernt wird – entarten kann. Das Auftreten von Adenomen – bzw. die Reduktion von Adenomen – dient also als Surrogatparameter.

Die Patienten wurden zwei großen Gruppen zugeteilt: Die Hälfte von ihnen erhielt täglich 1 mg Folsäure, die andere ein Placebo. Zusätzlich wurde jede Gruppe nochmals in drei Untergruppen unterteilt, von denen eine Gruppe täglich 81 mg Acetylsalicylsäure, die andere 325 mg Acetylsalicylsäure und die dritte ein Placebo erhielt. Nach drei Jahren wurde die erste Koloskopie, nach weiteren drei bis fünf Jahren die zweite durchgeführt. Der primäre Studienendpunkt war das Auftreten eines kolorektalen Adenoms, sekundäre Studienendpunkte umfassten fortgeschrittener Läsionen oder multiple Adenome.

Ausbleiben der erhofften Wirkungen

Der erwartete protektive Effekt der Folatgabe blieb aus, und Adenomneubildungen konnten nicht verhindert werden. Bei der zweiten Koloskopie war das Risiko einer fortgeschrittenen Läsion in der Folatgruppe um 67% erhöht und das Risiko, mehr als drei Adenome zu entwickeln, verdoppelt. Das Krebsrisiko für weitere Tumorentitäten, insbesondere für ein Prostatakarzinom, war in der Folatgruppe ebenfalls erhöht. Auch die erhoffte protektive kardiovaskuläre Wirkung durch das Absenken des Homocysteinwertes blieb aus.

Duale Rolle der Folate?

In dieser Studie konnte der Benefit einer Folatgabe im Hinblick auf die Entwicklung kolorektaler Adenome nicht bestätigt werden, und es wurde eher eine negative Wirkung der Folatsupplementation gezeigt. Wie sind diese Ergebnisse mit früheren Beobachtungen, die eine tumorpräventive Wirkung der Folatgabe zeigten, zu vereinbaren? Möglicherweise ist der Zeitpunkt der Folatzufuhr entscheidend. Wie oben aufgeführt, sorgt Folsäure für die Integrität der DNA und kann somit tumorpräventiv wirken. Dies gilt allerdings nur, wenn noch keine präneoplastischen Läsionen vorhanden sind. Bestehen diese bereits, deckt das rasch proliferierende Gewebe – und zu diesem gehören Tumorzellen – seinen erhöhten Bedarf an Nucleotiden über eine Hochregulation der Folatrezeptoren. Die Folge: das eigentlich präventiv wirksame Folat wird zum Promotor des Tumorwachstums.

Mit dieser Hypothese kann auch das obige Studienergebnis erklärt werden. Folat wurde hier nicht zur Primärprävention eingesetzt (die Probanden hatten ja bereits einmal ein kolorektales Adenom), sondern in einer Phase, in der vielleicht bereits frühe, nicht diagnostizierte Läsionen vorhanden waren, auf die die Folatgabe als eine Art Promotor wirkte und das Wachstum von Adenomen forcierte.

Mit diesem Studienergebnis kann die Frage, ob Folate tumorpräventiv wirken, weder verneint noch bejaht werden. Möglicherweise kommt es auf den Zeitpunkt der Folatgabe an; und Folate sind bei der Primärprävention, aber nicht zu einem späteren Zeitpunkt wirksam.

Quelle

_{B., Cole et al.: Folic acid for the prevention of colorectal adenomas. A randomized clinical trial. JAMA 297, 2351-2359 (2007).}

_{Ulrich C., et al.: Folate and cancer – timing is everything. JAMA 297, 2408-2409 (2007).}

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr