Sequenzielle Docetaxel-Gabe zur Standardchemo ohne Nutzen

Seit etwa 30 Jahren wird unter bestimmten Voraussetzungen beim frühen Mammakarzinom nach der operativen Entfernung des Tumors eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt. Die ersten effektiven Therapien umfassten die CMF-Gabe (CMF = Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil), dann folgten in den 1990er Jahren anthrazyklinhaltige Chemotherapien, die sukzessive verbessert und verfeinert wurden. Seit einigen Jahren sehen Therapieprotokolle für Risikopatientinnen die zusätzliche Applikation von Taxanen (Paclitaxel oder Docetaxel) vor. Der mögliche Nutzen einer zusätzlichen Gabe von Docetaxel wurde in einer großen Studie, der TACT-Studie (Taxotere as adjuvant chemotherapy trial) untersucht. Diese multizentrische, open-label und randomisierte Phase-III-Studie wurde 2000 begonnen und sollte untersuchen, ob die Gabe von Docetaxel im Anschluss an eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie die Prognose verbessern kann.

Studie mit mehr als 4000 Frauen

An der Studie nahmen 4162 Frauen im Alter von mehr als 18 Jahren mit einem frühen, operativ entfernten Mammakarzinom teil, die einer Risikogruppe angehörten (entweder lag ein Lymphknotenbefall vor oder es bestanden weitere Risikofaktoren). Sie wurden einer der zwei Gruppen zugeteilt und erhielten folgende Therapien:

• Sequenzgruppe; n = 2073

Vier Zyklen FEC (Fluorouracil 600 mg/m²; Epirubicin 60 mg/m², Cyclophosphamid 600 mg/m² alle drei Wochen) gefolgt von vier Zyklen Docetaxel (100 mg/m² alle drei Wochen)

• Kontrollgruppe; n = 2089

Entweder acht Zyklen FEC (n = 1265) oder vier Zyklen Epirubicin (100 mg/m² alle drei Wochen) gefolgt von vier Zyklen CMF (Cyclophosphamid 600 mg/m², Methotrexat 40 mg/m², Fluorouracil 600 mg/m² alle vier Wochen; n = 824).

Der primäre Studienendpunkt war das Auftreten eines Krankheitsereignisses. In einer Intention-to-treat-Analyse wurden folgende Ergebnisse ermittelt:

• Bei einem medianen Follow-up von 62 Monaten hatten 517 Frauen der Sequenzgruppe ein Krankheitsereignis; in der Kontrollgruppe waren es 539 Teilnehmerinnen (Hazard ratio 0,95; 95% Konfidenzintervall 0,85 bis 1,08: p = 0,44)
• 75,6% (95% Konfidenzintervall 73,7 – 77,5) der Frauen in der Sequenzgruppe und 74,3% (72,3 – 76,2) in der Kontrollgruppe waren nach fünf Jahren noch krankheitsfrei am Leben.
• Patientinnen der Sequenzgruppe erfuhren signifikant mehr schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) als Frauen der Vergleichsgruppe. Am häufigsten waren dies Neutropenie (937 Ereignisse vs. 797), Leukopenie (507 vs. 362) und Lethargie (456 vs. 272).

Unerwartetes Ergebnis

Für einen Kommentator sind diese Ergebnisse überraschend, da andere Studien einen Benefit der sequenziellen Taxan-Gabe aufzeigten. Einer Hypothese zufolge könnte die suboptimale Dosierung des Anthrazyklins den möglichen Benefit der Taxanwirkung aufgehoben haben (Anmerkung: Die im Sequenzarm verwendete Dosierung von 60 mg/m² Epirubicin erscheint dem heutigen Kenntnisstand nach unterdosiert; heute werden bevorzugt 100 mg/m² eingesetzt). Aus präklinischen Modellen ist bekannt, dass eine nicht optimale Dosis eines Anthrazyklins eine sekundäre Resistenz auf Taxane nach sich ziehen kann. Somit wäre der Nutzen des Taxans durch eine zu gering gewählte Anthrazyklindosis aufgehoben worden, so die Vermutung des Kommentators. Unabhängig von dieser Vermutung fordern der Kommentator und die Studienautoren eine stärkere Berücksichtigung prädiktiver Parameter und eine darauf fußende individualisierte Therapie.

Quelle

_{Ellis P., et al.: Sequential docetaxel as adjuvant chemotherapy for early breast cancer (TACT): an open-label, phase III, randomised controlled trial. Lancet (2009) 373, 1681-1692.}

_{Martin M.: Unravelling the mystery of the TACT trial. Lancet (2009) 373, 1662-1663.}

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr