Osteoklastenregulator Denosumab gegen Osteoporose

Im Februar 2009 hatte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA den Antrag von Amgen auf Zulassung biologischer Produkte für Denosumab (vorgesehener Handelsnamen Prolia™) zur Behandlung und Vermeidung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei durch Krebstherapien ausgelöstem Knochendichteverlust bei Männern und Frauen unter einer Hormontherapie aufgrund von Prostata- oder Brustkrebs angenommen. Amgen hat die Marktzulassung für den Einsatz von Denosumab auch in der Europäischen Union, Kanada, der Schweiz und Australien beantragt.

Denosumab wird bei einer Reihe von Knochendichteverlustkrankungen erforscht wie der postmenopausalen Osteoporose und dem Knochenabbau bei Prostata- und Brustkrebspatienten, die sich einer ablativen Hormontherapie unterziehen.

Die Freedom-Studie (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) beschäftigte sich mit der Frage, ob Denosumab bei Frauen im Alter zwischen 60 und 90 Jahren neue vertebrale, non-vertebrale und Hüftfrakturen verhindern kann.

Die Denosumab Halt(Hormone Ablation Bone Loss Trial) Prostate Cancer Study untersuchte die Wirkung von Denosumab auf die Knochendichte und die Frakturrate bei Männern mit nicht-metastasiertem Prostatakarzinom unter Androgen-Entzugstherapie.

Verminderung des Frakturrisikos

Die 7868 Teilnehmerinnen der Freedom-Studie wiesen im Bereich von Hüfte und Lendenwirbelsäule eine Knochendichte mit einem T-Score zwischen –2,5 und –4,0 auf. Sie erhielten drei Jahre lang alle sechs Monate entweder 60 mg Denosumab subkutan oder Placebo. Primärer Endpunkt waren neue Wirbelkörperfrakturen, sekundärer Endpunkt nonvertebrale Frakturen und Hüftfrakturen.

Die 36-Monate-Inzidenz neuer radiologisch gesicherter vertebraler Frakturen lag in der Denosumab-Gruppe bei 2%, in der Placebo-Gruppe dagegen bei 7%. Dies entspricht einer 68%-igen relativen Risikoreduktion (p < 0,001).

Das relative Risiko für nonvertebrale Frakturen und Hüftfrakturen verminderte sich unter Denosumab um 40% bzw. 20% (p = 0,04 bzw. p = 0,01).

Nach 36 Monaten hatte sich unter der Denosumab-Therapie die Knochendichte im Vergleich zu Placebo im Bereich der Lendenwirbelsäule um 9% und im Bereich der gesamten Hüfte um 6% erhöht.

Bezüglich der Gesamtrate unerwünschter bzw. schwerer unerwünschter Nebenwirkungen und der Häufigkeit von Studienabbrüchen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungsarmen. Allerdings wurden in der Denosumab-Gruppe signifikant häufiger Ekzeme und Cellulitiden, die zu Klinikeinweisungen führten, beobachtet. Darüber hinaus verursachte die Denosumab-Therapie keine Erhöhung des Risikos für Krebs, Infektionen oder kardiovaskuläre Erkrankungen; Kiefernekrosen traten in keinem der beiden Studienarme auf.

Gegen therapiebedingten Knochendichteverlust

Die Behandlung des Prostatakarzinoms mittels ablativer Therapie (d. h. durch beidseitige Orchiektomie bzw. Gabe von GnRH-Analoga) ist mit Knochendichteverlust und einem erhöhten Frakturrisiko verbunden. In einer doppelblinden, randomisierten multizentrischen Studie mit 1468 Patienten mit nicht-metastasiertem Prostatakarzinom wurde daher untersucht, ob die Gabe von Denosumab (60 mg s. c. alle sechs Monate über 24 bzw. 36 Monate) dem entgegenwirken kann. Die Patienten waren entweder über 70 Jahre alt bzw. besaßen, wenn sie jünger als 70 Jahre waren, eine niedrige Knochendichte oder hatten in der Vergangenheit eine osteoporotische Fraktur erlitten. Primärer Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule nach 24 Monaten. Zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderem die Knochendichte im Oberschenkelhals und in der Hüfte sowie die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen.

Nach 24 Monaten hatte sich die Knochendichte in der Lendenwirbelsäule in der Denosumab-Gruppe um 6% erhöht, in der Placebogruppe war es dagegen zu einem Verlust von 1% gekommen (p < 0,001). Auch in der Hüfte, im Oberschenkel und im Unterarmknochen hatte die Denosumab-Behandlung zu einem signifikanten Anstieg der Knochendichte geführt.

Die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen lag nach 36 Monaten unter Denosumab bei 2%, unter Placebo dagegen bei 4% (relatives Risiko 0,38%, p = 0,0006). Die Rate unerwünschter Wirkungen war in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die Autoren und Kommentatoren der beiden Studien schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass Denosumab in Zukunft eine alternative Option für die Osteoporose-Therapie darstellen könnte. Direkte Vergleichsstudien mit den in dieser Indikation etablierten Wirkstoffen, vor allem den Bisphosphonaten, stünden zwar noch aus; Dennoch, so die Meinung der Experten, scheint das Ausmaß der Risikoreduktion für Wirbelkörperfrakturen unter Denosumab ähnlich wie unter Zolendronat i.v. oder Teriparatid und im Vergleich mit den oralen Bisphosphonaten (z. B. Alendronat, Risedronat) nach den bisher vorliegenden Daten sogar etwas höher zu sein. Damit scheint Denosumab wenigstens so effektiv zu sein wie die besten zurzeit zur Verfügung stehenden Osteoporose-Therapieformen.

Quelle

_{Cummings, SR, et al.: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 361:756 – 765 (2009)}

_{Smith, MR, etal.: Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med, 361:745 – 755 (2009)}

_{Khosla, S, et al.: Increasing options for the treatment of osteoporosis. N Engl J Med, 361:818 – 819 (2009)}

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn