Arzneimittel und Therapie

Sequenz- oder Monotherapie?

Beim rezeptorpositiven Mammakarzinom verlängert eine antihormonelle Therapie das krankheitsfreie Überleben und senkt die Brustkrebsmortalität. Die BIG-Studie untersucht Therapieregime mit Letrozol und Tamoxifen. Einer aktuellen Auswertung zufolge scheint zwischen verschiedenen Sequenzprotokollen und einer Monotherapie mit Letrozol kein auffallender klinischer Unterschied zu bestehen.

Lange Zeit war eine fünfjährige Tamoxifen-Gabe der Standard, bis vor einigen Jahren gezeigt wurde, dass durch Aromatase-Hemmer bessere Ergebnisse erzielt werden. Weitere Studien befassen sich mit der Frage, ob der Behandlungserfolg durch eine sequenzielle Gabe antihormoneller Substanzen noch verbessert werden kann und welche Abfolge der antihormonellen Wirkstoffe zu den besten Resultaten führt. In der jüngsten Auswertung der BIG 1-98-Studie (s. Kasten) werden die aktuellen Daten für den Aromatase-Hemmer Letrozol vorgestellt.

BIG 1-98 -Studie

Die doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie begann 1998 als zweiarmige Studie, in der 1828 Frauen für eine Therapie mit Tamoxifen 20 mg oder Letrozol 2,5 mg über fünf Jahre randomisiert wurden. Ein Jahr danach wurde die Studie um eine zusätzliche 4-Arm-Option mit 6182 Patientinnen erweitert, um auch verschiedene sequenzielle Regimes zu evaluieren. Damit ergibt sich ein Gesamtkollektiv von 8010 Patientinnen. Primärer Studienendpunkt ist das krankheitsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben, die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs und die Sicherheit der Therapie. Die Überlegenheit von Letrozol gegenüber Tamoxifen, die in ersten Analysen dokumentiert und im Jahr 2005 veröffentlicht wurde, führte zur Entblindung des Tamoxifen-Monotherapie-Arms und dem Angebot an die Patientinnen, auf das Letrozol-Protokoll zu wechseln.

Therapieregime der BIG 1-98-Studie

Die von der unabhängigen Breast International Group (BIG) geleitete und von der International Breast Cancer Study Group koordinierte randomisierte, doppelblinde, kontrollierte klinische Phase-III-Studie vergleicht die Wirksamkeit des Aromatase-Hemmers Letrozol mit Tamoxifen in der adjuvanten Therapie sowohl als Monotherapie als auch in der sequenziellen Gabe beider Substanzen (Studie mit vier Armen). Des Weiteren wurde ein Update der seit 1998 gesammelten Daten einer Monotherapie (Studie mit zwei Armen) durchgeführt. Die Protokolle sahen wie folgt aus:

Studie mit vier Armen (n = 6182)

Monotherapie: 5 Jahre Behandlung mit Tamoxifen 20 mg täglich (n = 1548)

Monotherapie: 5 Jahre Behandlung mit Letrozol 2,5 mg täglich (n = 1546)

Sequenztherapie: 2 Jahre Tamoxifen gefolgt von 3 Jahren Letrozol (n = 1548)

Sequenztherapie: 2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen (n = 1540)

Studie mit zwei Armen

Monotherapie: 5 Jahre Behandlung mit Tamoxifen 20 mg täglich (n = 911)

Monotherapie: 5 Jahre Behandlung mit Letrozol 2,5 mg täglich (n = 917)

Für den Vergleich einer fünfjährigen Monotherapie mit Tamoxifen vs. fünf Jahre Therapie mit Letrozol konnten somit die Daten von 4922 Frauen ausgewertet werden.

76-Monatsanalyse der BIG 1-98-Studie

Der Vorteil einer initialen Therapie mit dem Aromatasehemmer Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen zeigte sich in der neuen 76-Monatsanalyse der BIG 1-98-Studie. Durch Letrozol konnte das Mortalitätsrisiko um 13% gesenkt werden (s. Tabelle). Nach fünf Jahren waren noch 92% der mit Letrozol und 91% der mit Tamoxifen behandelten Frauen am Leben. Dass beim Gesamtüberleben keine statistische Signifikanz erreicht wurde, erklärt sich durch die hohe Cross-over-Rate an Patientinnen, die nach Entblindung des Tamoxifen-Arms vom Tamoxifen- in den Letrozol-Arm gewechselt hatten. Wurden die Cross-over-Patientinnen, die nach der Entblindung vom Tamoxifen- in den Letrozol-Arm wechselten, in einer separaten Analyse herausgerechnet, so zeigte sich ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben durch die Upfront-Therapie mit Letrozol von 19%.

Ergebnisse der BIG 1-98-Studie nach 76 Monaten. Verbesserung klinischer Endpunkte durch die Letrozol-Monotherapie im Vergleich zu einer Monotherapie mit Tamoxifen
	Anzahl der Ereignisse		Hazard ratio	p-Wert
rezidivfreies Überleben ITT zensiert	Letrozol 509 509	Tamoxifen 565 544	0,88 (0,78–0,99) 0,84 (0,74–0,95)	0,03
Gesamtüberleben ITT zensiert	Letrozol 303 303	Tamoxifen 343 338	0,87 (0,75–1,02) 0,81 (0,69–0,94)	0,08
fernmetastasenfreies Überleben ITT zensiert	Letrozol 257 257	Tamoxifen 298 292	0,85 (0,72–1,00) 0,81 (0,68–0,96)	0,05
(ITT = Intention-to-treat; zensierte Analyse = ohne Berücksichtigung der Ereignisse nach Crossover)

Keine klare Aussage zu sequenziellen Regimen

Im Vergleich zur fünfjährigen Monotherapie mit Letrozol zeigen sich keine klaren Vorteile der sequenziellen Therapieansätze. So betrugen die krankheitsfreien Überlebensraten nach fünf Jahren

für die Patientinnen, die ausschließlich Letrozol erhielten, 88%,
für die Patientinnen, die zwei Jahre Tamoxifen gefolgt von drei Jahren Letrozol erhielten, 86% und
für die Patientinnen, die zwei Jahre Letrozol gefolgt von drei Jahren Tamoxifen erhielten, 88%.

Betrachtet man das zeitliche Auftreten von Rezidiven, so wird deutlich, dass in den ersten zwei Jahren unter einer Letrozol-Therapie deutlich weniger Rezidive auftraten als unter Tamoxifen – dies gilt insbesondere bei den nodalpositiven Patientinnen.

Nach den bisher vorliegenden Daten hat der Wechsel auf Tamoxifen nach zwei Jahren Letrozol keine verminderte Wirksamkeit im Vergleich zur Fortführung der Letrozol-Therapie.

Quelle

The BIG 1-98 Collaborative Group: Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 361, 766 –776 (2009).

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr