Pazopanib: neuer Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor

Nierenzellkarzinome machen 90 Prozent aller Nierenkrebserkrankungen aus. Erste Hinweise sind allgemeine Erschöpfung, Gewichtsverlust, Anämie, Hämaturie sowie Schmerzen im Flanken- oder im unteren Rückenbereich. Manchmal ist im Nierenbereich auch eine Geschwulst tastbar. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen an Nierenkrebs liegt in Deutschland geschätzt bei insgesamt etwa 17.000, Männer erkranken häufiger als Frauen. Die Prognose ist eher schlecht. So sind Rezidive auch nach einer operativen Entfernung des Karzinoms im Frühstadium häufig. Meist aber ist das Nierenzellkarzinom zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits fortgeschritten oder metastasiert. Erschwerend kommt hinzu, dass das Karzinom kaum auf eine klassische Chemo- oder Strahlentherapie anspricht. Als medikamentöse Optionen stand deshalb lange nur die Immuntherapie mit Interferon alpha oder Interleukin 2 zur Verfügung.

Fortschritt: Targeted-Therapie mit Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren

Ein wegweisender Schritt war die Entwicklung von Targeted-Therapien, die gezielt in Signalwege des Tumorstoffwechsels eingreifen. Bereits seit längerem für die Therapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen sind die beiden Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib und, für die Zweit-Linien-Therapie nach einer Immuntherapie, Sorafenib, sowie der mTOR-Inhibitor Temsirolimus. Mit Pazopanib (Votrient^®) wurde nun ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation unter Auflagen (siehe Kasten) zugelassen. Der orale Angiogenese-Inhibitor wirkt vor allem über eine Blockade der drei VEGF(vascular epithelial growth factor)-Rezeptoren 1,2 und 3, PDGF(platelet-derived growth factor)-Rezeptor und c-KIT, die bei Nierenzellkarzinomen überexprimiert werden. Indiziert ist Pazopanib als Monotherapie für die First-line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und für Patienten, die bereits ein Zytokin erhalten hatten. Ausschlaggebend für die Entscheidung der EMA waren die Ergebnisse der Zulassungsstudie, in der 435 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom eingeschlossen wurden. Jeweils die Hälfte der Patienten war therapienaiv oder mit einer Zytokin-basierten Therapie vorbehandelt. Ihre Prognose war in der Mehrzahl günstig oder intermediär. Nach 2:1 Randomisierung erhielten sie entweder einmal täglich 800 mg Pazopanib (n = 290) oder Placebo (n = 145). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Progressionsfreies Überleben fünf Monate länger

Das wichtigste Ergebnis: Unter Pazopanib leben Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom länger ohne Krankheitsprogression. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag mit 9,2 Monaten signifikant höher als unter Placebo mit 4,2 Monaten. Nicht vorbehandelte Patienten profitierten mehr (PFS: 11,1 Monate vs. 2,8 Monate) als vorbehandelte Patienten (PFS: 7,4 Monate vs. 2,8 Monate), erläuterte Univ.-Prof. Dr. G. Kramer, Wien. Die Gesamtansprechrate lag bei 30% (Placebo: 3%). Die mediane Gesamtüberlebenszeit zeigte mit 21,1 Monaten gegenüber 18,7 Monaten ebenfalls einen positiven Trend für Pazopanib. Kramer wies explizit darauf hin, dass ein Patient ein komplettes Ansprechen zeigte, das auch nach Absetzen der Medikation anhielt. Es könnte deshalb sinnvoll sein, nach prädiktiven Faktoren zu suchen. Im Blick sind dabei unter anderem der HGF (hepatocyte grwoth factor) und E-Selectin. Das Verträglichkeitsprofil von Pazopanib bezeichnete Kramer als "akzeptabel". Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Dazu gehörten bei mehr als 20% der Patienten Durchfall, Blutdrucksteigerung, Übelkeit, Anorexie und Erbrechen sowie eine farbliche Veränderung der Haare. Durchfall, Bluthochdruck und Asthenie im Schweregrad 3 oder 4 trat bei 3 bis 4% der Patienten auf. Bei mehr als der Hälfte stiegen die Leberwerte an. Als schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei jeweils 3% der Patienten hepatotoxische Nebenwirkungen, arterielle Thrombosen und Blutungen beschrieben.

COMPARZ: im direkten Vergleich mit Sunitinib

Ob und welche Vorteile Pazopanib im Vergleich mit Sunitinib, dem derzeitigen Standard in der First-line-Therapie des Nierenzellkarzinoms, hat, untersucht derzeit die direkte Vergleichsstudie COMPARZ (COMParing the efficacy, sAfety and toleRability of paZopanib vs. sunitinib in first line advanced and/or metastatic renal cell carncinoma). Dabei könnten sich Vorteile für Pazopanib im Sicherheitsprofil ergeben, denn es besitzt eine höhere Selektivität und Sensitivität. Laut Prof. Dr. M. Schmidinger, Wien, tritt beispielsweise das Hand-Fuß-Syndrom oder eine Stomatitis seltener auf. Die kardiopulmonale Sicherheit ist hoch. Eine bessere Verträglichkeit könnte wiederum die Zahl der Therapieabbrüche und die Reduktion der Dosis verhindern, die der Effektivität einer Therapie oft im Wege stehen. Erwartet werden die Ergebnisse von COMPARZ allerdings erst für das 3. Quartal im Jahr 2011.

Nur ein Etappensieg

Schmidinger machte aber auch ganz klar deutlich, dass der Durchbruch in der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms noch längst nicht gelungen ist. Eine substantielle Zahl der Patienten profitiere von den derzeit zur Verfügung stehenden Therapien nicht. Heilung sei nicht möglich, das Gesamtüberleben nicht wesentlich verbessert. Fazit: Die Forschung muss weitergehen.