Neues duales Wirkprinzip mit LCZ696

Natriuretische Peptide verfügen über kardioprotektive, nephroprotektive sowie gefäßschützende Eigenschaften. Aus pharmakologischer Sicht erscheint daher eine Erhöhung ihrer Konzentration sinnvoll. Da sie durch die neutrale Endopetidase Neprilysin abgebaut werden, bietet sich therapeutisch eine Hemmung von Neprilysin durch Neprilysin-Inhibitoren an. Diese werden zusätzlich mit Angiotensin-Hemmern kombiniert, um eine stärkere Wirkung zu erzielen. Die Kombination aus einem Neprilysin-Hemmer und einem Angiotensin-Hemmer verfügt somit über einen dualen Wirkmechanismus, wobei die Neprilysin-hemmende Komponente die günstigen Effekte der natriuretischen Peptide verstärkt und durch die Blockade des Angiotensin-Rezeptors die Wirkung von Angiotensin-II gehemmt wird. Über ein ähnliches Wirkprinzip verfügen Vasopeptidase-Inhibitoren, die Neprilysin und ACE (Angiotensin-Konversions-Enzyme) hemmen. Ein Vertreter dieser Wirkstoffgruppe ist Omapatrilat, der zusätzlich ein weiteres Enzym (Aminopeptidase P) hemmt. Da seine ausgeprägte Blutdrucksenkung mit der Bildung von Angioödemen einherging, wurde das Medikament nicht eingeführt. Mehr Erfolg verspricht man sich von der Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors und der Endopeptidase Neprilysin, was mit LCZ696 erreicht wird (die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors birgt ein geringeres Risiko für Angioödeme als die Hemmung von ACE).

Proof-of-concept trial

An der doppelblinden, multizentrischen und randomisierten Studie nahmen 1328 Patienten teil, die unter leichtem bis mittlerem Bluthochdruck litten. Sie wurden acht Gruppen zugeteilt und erhielten über einen Zeitraum von acht Wochen eine der folgenden Therapien:

• LCZ696-Gruppen: 100 mg, 200 mg, 400 mg LCZ696
• Valsartan-Gruppen: 80 mg, 160 mg, 320 mg Valsartan
• AHU377-Gruppe: 200 mg des Neprilysin-Blockers AHU377
• Placebo-Gruppe: Placebo

In einer Intention-to-treat-Analyse wurden die jeweiligen Wirkstoffe dosisabhängig miteinander verglichen. Die alleinige Neprilysin-Blockade mit AHU377 führte nur zu einer geringen Blutdrucksenkung, war aber der Placebo-Gabe überlegen. Die duale Enzymhemmung mit LCZ696 führte zu einer dosisabhängigen Blutdrucksenkung. So war die niedrig dosierte LCZ696-Gabe nur der Placebo-Behandlung überlegen. In mittleren und hohen Dosen wurde hingegen eine stärkere Blutdrucksenkung erreicht als unter Valsartan (Vergleich 200 mg LCZ696 vs. 160 mg Valsartan: diastolischer BD – 2,97 mmHg; sytolischer BD – 5,28 mmHg; Vergleich 400 mg LCZ696 vs. 320 mg Valsartan: diastolischer BD – 2,70 mm Hg; systolischer BD – 6,01 mmHg).

Unerwünschte Wirkungen waren selten, gering ausgeprägt und traten in allen acht Behandlungsgruppen mehr oder wenig gleich häufig auf. Die meisten Patienten klagten über Kopfschmerzen, vor allem in der Placebo-Gruppe.

Das Resümee der Studienautoren: Die Hemmung des Angiotensin-II-Rezeptors und der Neuropeptidase Neprilysin ergänzen sich und könnten bei einer Reihe kardiovaskulärer Erkrankungen, darunter Bluthochdruck sowie Nieren- und Herzversagen einen klinischen Nutzen zeigen.

_{Quelle Ruilope L., et al.: Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin. Lancet 375, 1255 –1266 (2010). Waeber B., et al.: Blood-pressure reduction with LCZ696. Lancet 375, 1228 –1229 (2010).}

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr