Humane Papillomviren: Verbesserungen sind möglich

Etwa 6200 Frauen erkranken in Deutschland jährlich an Gebärmutterhalskrebs, 1600 sterben daran. Damit gehört das Zervixkarzinom nicht zu den häufigsten Krebserkrankungen. In die Schlagzeilen geraten ist es dennoch. Der Grund: die Entdeckung, dass eine Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) vom Hochrisikotyp, allen voran HPV 16 und HPV 18, unabdingbare Voraussetzung für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms ist. Von der Infektion bis zum Karzinom über verschiedene präkanzeröse Vorstufen vergehen in der Regel mehrere Jahre. Diese Forschungsergebnisse von Prof. Dr. Harald zur Hausen, der dafür vor zwei Jahren mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, haben neue Wege in der Prävention und der Früherkennung des Zervixkarzinoms eröffnet: die HPV-Impfung junger Mädchen zur Primärprävention und die HPV-Diagnostik zur Verbesserung der Früherkennung und damit letztlich zur Reduktion von Morbidität und Mortalität. Auf dem 5. Kongress der European Federation for Colposcopy and Cervical Pathology (EFC), die in diesem Jahr in Berlin stattfand, standen beide Themen im Fokus des Interesses.

Pap-Abstrich in der Diskussion

Das Zervixkarzinom-Screening per Pap-Abstrich ist in Deutschland in der jährlichen Früherkennung lange etabliert. Der Stellenwert dieses zytologischen Verfahrens, entwickelt von George Papanicolao, wird derzeit in der Frauenheilkunde intensiv diskutiert. Denn dem Pap-Abstrich ist es zwar maßgeblich zu verdanken, dass die Zahl der Zervixkarzinome in Deutschland deutlich zurückgegangen ist. Er hat aber auch gravierende Nachteile, insbesondere die geringe klinische Sensitivität der einmaligen Testung. So ist das Risiko eines "Fehlalarms" hoch, wie Prof. Dr. Wolfgang Petry, Wolfsburg, deutlich machte. Immerhin 13% der gesunden Frauen, die jährlich zur Vorsorge gehen, müssen innerhalb von fünf Jahren mit einem falsch-positiven Befund rechnen. Umgekehrt wird bei einem einmaligen Pap-Abstrich nur etwa die Hälfte aller pathologischen Veränderungen an der Zervix erkannt. "Mehr als 50% aller an hochgradigen Vorstufen erkrankten Frauen haben einen unauffälligen Abstrich", so Petry. Nur die regelmäßige jährliche Früherkennung verbessert die Sensitivität des zytologischen Verfahrens.

Risiko Konisation

Bei einem auffälligen PAP-Abstrich wird, je nach Befund, die Zytologie in kürzeren Abständen wiederholt. Falls notwendig sollte das Ergebnis per Kolposkopie und Biopsie weiter abgeklärt werden. Noch viel zu häufig aber werden laut Petry ohne weitere Abklärung eine Konisation und/oder eine Hysterektomie vorgenommen. Die Konisation ist ein – meist ambulanter – operativer Eingriff, bei dem mit Skalpell, Laser oder einer elektrischen Schlinge ein Gewebekegel, ein Konus, aus der Zervix entnommen wird. In Deutschland werden pro Jahr etwa 140.000 Konisationen durchgeführt, bei einem Durchschnittsalter der Frauen von 30 bis 35 Jahren. Bei einer solchen Konisation handelt es sich aber laut Petry nicht um ein "Kavaliersdelikt". Frühgeburtlichkeit und Kindersterblichkeit bei späteren Schwangerschaften steigen insbesondere bei einer Messerkonisation erheblich (siehe Tabelle), erläuterte Dr. Marc Arby, Brüssel. Er forderte eine verbesserte Diagnostik, um nur die Frauen zu behandeln, die auch behandelt werden müssen. Bei einem notwendigen Eingriff sollte statt der Messerkonisation ein weniger aggressives Verfahren wie die Large-loop-Exzision eingesetzt werden.

Kombination von Pap-Abstrich und hrHPV-Test

In der Diskussion ist die Integration eines HPV-DNA-Tests auf Hochrisiko(hr)-HPV in das Zervixkarzinom-Screening. Denn mit dem Test auf onkogene HPV lassen sich Studien zufolge klinisch relevante Neoplasien und Karzinome der Zervix früher erkennen als mit konventioneller Zytologie oder auch der Dünnschichtzytologie. Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe hat dem bereits Rechnung getragen und empfiehlt in ihrer S2-Leitlinie zum Primärscreening des Zervixkarzinoms, bei Frauen ab dem dreißigsten Lebensjahr den Pap-Abstrich mit einem hrHPV-Test zu kombinieren.

Eine europäische Kohortenstudie über sechs Jahre (Dillner J. et al. BMJ 2008; 377, 1754) zeigte zudem einen hohen negativen prädiktiven Wert des hrHPV-Tests. Das heißt: Ein negatives Ergebnis bedeutet eine hohe Sicherheit, dass sich innerhalb von sechs Jahren keine fortgeschrittene zervikale Neoplasie oder ein Zervixkarzinom entwickelt. Die Kohortenstudie hatte den prädiktiven Wert von Zytologie und hrHPV-Test, allein oder in Kombination, im Primärscreening für die Entwicklung zervikaler intraepithelialer Neoplasien Grad 3 und Karzinome (CIN3+) über einen Zeitraum von sechs Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden sieben prospektive Studien aus sechs europäischen Ländern mit insgesamt 24.295 Frauen. Die Ergebnisse: Waren Zytologie und hrHPV-Test positiv, lag das Risiko innerhalb des Beobachtungszeitraums ein CIN3+ zu entwickeln, am höchsten mit einer kumulativen Inzidenz von 34%. Bei unauffälliger Zytologie, aber positivem HPV-Test lag sie bei 10%, im umgekehrten Fall, also bei auffälliger Zytologie und negativem HPV-Test, nur bei 3%. Bei Frauen mit zwei negativen Befunden, und das war mit 21.060 die weitaus größte Zahl der Studienteilnehmerinnen, lag die kumulative Inzidenz gerade einmal bei 0,27%. Damit angestoßen wurde die Diskussion, ob sich durch den zusätzlichen hrHPV-Test das Intervall der Zervixkarzinom-Früherkennung verlängern lässt. Einige Daten sprechen dafür, einen Konsens dazu gibt es derzeit nicht.

Kombiniertes Screening im Praxistest

Unter Praxisbedingungen wird das Konzept des kombinierten Primärscreenings bereits seit fünf Jahren im Wolfsburger Projekt getestet. Teilnehmen können dabei alle Frauen über 30, die im Bereich Wolfsburg bei der BKK versichert sind. Und die meisten nutzen dieses Angebot. Das Prozedere: Frauen, die hrHPV-negativ sind und einen negativen Pap-Abstrich haben, werden erst nach fünf Jahren erneut getestet. Dies ist bei weit mehr als 90% der Frauen der Fall. Bei einem positiven Befund bei einem der beiden Tests, wird eine weitergehende Diagnostik durchgeführt. Mit dem kombinierten Screening lassen sich laut Studienleiter Petry CIN3+-Läsionen früher oder überhaupt erst entdecken. Etwa die Hälfte wäre bei einem alleinigen Pap-Abstrich übersehen worden. Umgekehrt war der hrHPV-Test nur bei einer von 134 erkrankten Frauen negativ. Die Sorge der Gynäkologen, dass bei einem längeren Intervall des Zervixkarzinom-Screenings Frauen andere jährlich notwendige Vorsorgeuntersuchungen vernachlässigen, bestätigte sich nicht. Eher war es so, dass Frauen, die am Pilotprojekt teilnahmen, häufiger ihren Gynäkologen aufsuchten. "Das Gegenteil von dem befürchteten Effekt tritt ein, möglicherweise weil die Frauen besser informiert sind", so Petry.

Nicht impfen: "Ein Schaden für die Mädchen"

Deutlich reduzieren lässt sich das Zervixkarzinom auch durch die HPV-Impfung junger Mädchen, die, nach anfänglicher Euphorie, ebenfalls in die Diskussion geraten ist. Dr. Andreas Kaufmann von der Charité in Berlin outete sich in Berlin als "Advokat für die HPV-Impfung" und wandte sich gegen Impfkritiker, die Sicherheitsbedenken und mangelnde Effektivität ins Feld führen. Neue Daten entkräften aus seiner Sicht diese Argumente. Mit der Impfung ließen sich mehr als 70% der jährlich 6500 Neuerkrankungen verhindern, aber auch (wiederholte) auffällige Pap-Abstriche, Krebsvorstufen, Konisationen und Kolposkopien. Die fünf berichteten Todesfälle, die die Akzeptanz der Impfung deutlich reduzierten, hätten zwar zeitlich, aber nicht ursächlich im Zusammenhang mit der Impfung gestanden. Der in den letzten Jahren beobachtete Rückgang der Impfraten sei "ein Schaden für die Mädchen".

_{Quelle Prof. Dr. Wolfgang Petry, Wolfsburg; Dr. Andreas Kaufmann, Berlin; Dr. Marc Arby, Brüssel: "Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs in Deutschland: viel Luft für Verbesserungen", Berlin, 27. Mai 2010, veranstaltet von der European Federation for Colposcopy (EFC).}

Apothekerin Dr. Beate Fessler