Lebende Arzneimittel

"Arzneimittel sind Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen" heißt es im Arzneimittelgesetz (§ 2 Abs. 1 AMG). Stoffe im Sinne des Gesetzes (§ 3 AMG Abs. 3) sind auch Tiere, z. B. Blutegel (Hirudo officinalis), Schafläuse (Melophagus ovinus) und Fliegenmaden (Lucilia sericata), die im lebenden Zustand angewendet werden [1], oder die Eier des Schweinepeitschenwurms (Trichuris suis) oder Krankheitserreger wie Plasmodien. (Präparate, die auch lebende Zellen, Gewebe oder Organe, aber keine ganzen lebenden Organismen umfassen [2, 3], sind im Folgenden nicht berücksichtigt.)

Lebende Tiere und Mikroorganismen, die zur Heilung von Menschen eingesetzt werden (medizinische Zweckbestimmung gemäß Richtlinie 2001/83/EG oder 93/42/EWG und Leitlinie MEDDEV 2.1/1), können Arzneimittel oder Medizinprodukte sein. Sie sind Arzneimittel, wenn ihre Heilwirkung hauptsächlich auf einem pharmakologischen, immunologischen oder metabolischen Prozess beruht. Abgesehen von Lebendimpfstoffen und einigen mikrobiellen Präparaten sind keine lebenden Arzneimittel in Deutschland zugelassen, wohl aber erhältlich und in steigender Anzahl in der ärztlichen Praxis oder beim Heilpraktiker zu finden.

Das Dilemma dieser Präparate liegt darin, dass eine Zulassung mangels ausreichend wissenschaftlich belegter Wirkung arzneimittelrechtlich kaum begründbar ist. "Wissenschaftsberichte" können gleichwohl nahezu ungehindert solche Therapien "bewerben", solange die Arzneimittel nicht als zulassungspflichtige Fertigarzneimittel (§ 4 Abs. 1 AMG) anzusehen sind, weil sie in Apotheken rezepturmäßig hergestellt und an Verbraucher abgegeben werden.

Die Rechtslage bei Fertigarzneimitteln …

Die Medizin wendet pharmakologisch, immunologisch oder metabolisch wirkende Stoffe als Arzneimittel an. Diese wurden in den vergangenen Jahrhunderten fast ausschließlich vom Apotheker auf ärztliches Rezept individuell angefertigt. Seit Beginn des 20. Jahrhunderts wurden immer mehr Arzneimittel industriell hergestellt. Dies veranlasste den Bundesgesetzgeber erstmals 1961 dazu, den Arzneimittelverkehr bundeseinheitlich zu regeln. Mit dem Contergan-Skandal traten die Schwächen des Arzneimittelgesetzes (AMG), welches kein Zulassungsverfahren für Fertigarzneimittel vorsah, deutlich zutage. Der Gesetzgeber reagierte – nicht zuletzt auch in Erfüllung europarechtlicher Vorgaben – und novellierte das Arzneimittelrecht zum 1.1.1978 grundlegend, indem er die Verkehrsfähigkeit eines Fertigarzneimittels davon abhängig macht, dass zuvor eine Zulassung erteilt wurde, die der pharmazeutische Unternehmer zu beantragen hat. Mit dem Antrag hat er die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit seines Arzneimittels darzulegen.

Ist ein Arzneimittel zugelassen, gilt es als unbedenklich, solange nicht Erkenntnisse, die nach der Zulassung gewonnen wurden, andere Interpretationen erzwingen. Kommt es gleichwohl zu einem Schaden infolge bestimmungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels, greift die arzneimittelrechtliche Gefährdungshaftung gemäß § 84 AMG, sofern die schädigende Wirkung über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgeht oder der Schaden infolge einer nicht den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft entsprechenden Kennzeichnung, Fachinformation oder Gebrauchsanweisung eingetreten ist. Wenn das jeweilige Arzneimittel prinzipiell geeignet ist, einen Schaden zu verursachen, wird vermutet, dass es diesen Schaden auch verursacht hat.

… und bei Rezepturarzneimitteln

Anders ist die Rechtslage, wenn Arzneimittel als Rezepturarzneimittel abgegeben werden: Pharmazeutischer Unternehmer ist dann der Apotheker, welcher zwar für Fehler des Arzneimittels nach dem Produkthaftungsgesetz sowie nach den allgemeinen Vorschriften der Verschuldenshaftung haftet, aber keinen Wirksamkeitsnachweis erbringen muss. Er stellt das Arzneimittel aufgrund einer Verordnung des Arztes (oder Heilpraktikers) her und ist hierzu sogar in der Regel verpflichtet, solange es sich nicht um ein bedenkliches Arzneimittel i. S. d. § 5 AMG handelt [4].

Der Arzt übernimmt mit seiner Entscheidung für eine bestimmte Arzneimitteltherapie die alleinige (haftungsrechtliche) Verantwortung dafür, dass seine Therapie vertretbar ist. Zu berücksichtigen ist dabei, dass seit Inkrafttreten der 15. AMG-Novelle im Juli 2009 auch der Arzt den Vorschriften des AMG unterliegt und sich u. a. strafbar macht, wenn er bedenkliche Arzneimittel anwendet.

Aus folgenden Gründen bergen lebende Arzneimittel besondere Risiken für den Patienten:

Sie sind per definitionem nicht steril (wären sie steril, wären sie nicht mehr lebend).

Sie sind (weil Lebewesen) unberechenbar, weshalb es besonders schwer nachzuweisen ist, dass sie den gestellten Qualitätsansprüchen genügen.

Dies gilt umso mehr, wenn sie nicht "isoliert" zum Einsatz kommen können, weil sie in Symbiose mit anderen Organismen leben.

So sind beim Blutegel regelmäßig Bakterien im Magen anzutreffen (Aeromonas hydrophila), die in die Blutbahn des Patienten gelangen können [5]. Da Blutegel auch vor der Anwendung Blut zu sich genommen haben, ist ihre Abgabe im Sinne des Transfusionsgesetzes laut Apothekenbetriebsordnung zu dokumentieren und 30 Jahre lang zu archivieren [6]. Auch Fliegenmaden aus der Schweiz, die dort desinfiziert und mit dem Vorbehalt der Unsterilität von einem Tierfutterhändler (ohne behördliche Genehmigung) zur Wundbehandlung angeboten werden [7], werden kaum die arzneimittelrechtlich zu fordernde Qualität vorweisen können.

Allgemein gilt, dass der Einsatz von nicht zugelassenen Fertigarzneimitteln verboten ist [8]. Dabei sind alle Arzneimittel, die von einer Apotheke "im Voraus", also nicht aufgrund eines einzelnen Rezeptes, sondern in Serie für ein Patientenkollektiv hergestellt werden, als Fertigarzneimittel anzusehen [9]. Der Charakter als Einzelrezeptur kann verloren gehen, wenn ein Arzneimittel systematisch beworben wird [10]. Die Voraussetzungen für eine zulassungsfreie defekturmäßige Herstellung von Fertigarzneimitteln sind durch § 21 Abs. 2 Nr. 1 AMG ebenfalls sehr eng gezogen [11].

Qualität lebender Arzneimittel

Die Qualität von Arzneimitteln unterliegt den höchsten rechtlichen und qualitativen Anforderungen, die niedergelegt sind in der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) und im EG-GMP-Leitfaden [12].

Die AMWHV findet "Anwendung auf Betriebe und Einrichtungen, die Arzneimittel oder Wirkstoffe, die zur Herstellung von Arzneimitteln bestimmt sind und die menschlicher oder tierischer oder mikrobieller Herkunft sind", also auch auf alle lebenden Arzneimittel. Sie stellt Anforderungen an ein vorhandenes Qualitätsmanagementsystem (§ 3 AMWHV), an das handelnde Personal (§ 4 AMWHV), an die Betriebsräume und an die verwendete Ausrüstung (§ 5 AMWHV), an die Hygiene (§ 6 AMWHV), an die Lagerung und den Transport (§ 7 AMWHV), an die Tierhaltung (§ 8 AMWHV) sowie weitere der pharmazeutischen Herstellung zugrunde liegende Gegebenheiten. Die Herstellung selbst muss in qualifizierter Umgebung nach validierten Verfahren (§ 13 AMWHV) durchgeführt werden. All diese Schritte sind bei lebenden Arzneimitteln mit besonderen Schwierigkeiten verbunden.

Beispiele

Schweinepeitschenwürmer werden aus dem Kot von Schweinen isoliert und dann zur Eiablage veranlasst. Die Eier werden sodann vom Patienten oral eingenommen. Hygienemaßnahmen und die Validierung des Verfahrens bereiten hier besondere Schwierigkeiten. Die Qualität wäre auch an der Schlupfrate der Eier zu messen – eine sehr schwer überprüfbare Messgröße.

Blutegel werden in der Türkei gesammelt und nach einer Wartephase in Deutschland angewendet. Die Forderungen einer Guten Herstellungspraxis sind hier nicht einfach realisierbar. Gleiches gilt für alle in der Natur gesammelten Organismen wie zum Beispiel Schafsläusen, die an Schafen gesammelt werden.

Auch für die Herstellung solcher Arzneimittel gilt der Annex 1 "Herstellung steriler Arzneimittel" des EG-GMP-Leitfadens, weil sie entweder

oral (fast alle Mikroorganismen wie z. B. Escherichia coli, ganze Tiere wie z. B. Trichuris suis oder Melophagus ovinus) oder

parenteral (Apis mellifera, Anopheles spp., Hirudo officinalis) oder durch Kontakt zu verletzter Haut (Lucilia sericata, Phagen) eingesetzt werden oder

auf andere Weise in den menschlichen Körper eindringen, wie Necator americanus.

Parenteralia und Präparate mit Kontakt zu verletzter Haut müssen steril sein, andere müssen ihre Qualität und Unbedenklichkeit auch mikrobiologisch belegen.

Nach §14 AMWHV sind die Arzneimittel schließlich in allen Schritten der Herstellung unter der Verantwortung des Leiters der Qualitätskontrolle zu prüfen, sodann zu kennzeichnen und nach § 16 AMWHV durch eine sachkundige Person (QP) für die Inverkehrbringung freizugeben.