Muss Paracetamol auf den Prüfstand?

AMK/DPhG-Stellungnahme zu Paracetamol

Auszug aus der AMK/DPhG-Stellungnahme zur Risikominimierung durch rationalen Einsatz nicht-opioider Analgetika in der Selbstmedikation
(DAZ 2010; Nr. 48, S. 26 – 28):

... Auch Paracetamol birgt größere Risiken als lange Zeit angenommen. Wenngleich der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Kurzzeitgabe (bis maximal 4 g pro Tag über maximal 3 bis 4 Tage) nur eine geringe Rate an UAW aufweist und in der Pädiatrie, bei Schwangeren sowie bei Patienten mit gastrointestinalen Ulzerationen in der Anamnese eingesetzt werden kann, liegt ein bedeutender Nachteil in der geringen therapeutischen Breite: Schon ab einer dauerhaften Einnahme von 7,5 g täglich können sich bei Erwachsenen Leberzellnekrosen entwickeln [7, 8]. Ähnlich wirken einmalige Dosen ab 10 bis 12 g [7, 8]. Bei vorgeschädigter Leber, Einnahme weiterer hepatotoxischer Substanzen oder Induktoren des Cytochrom-P-450-Systems muss zudem mit niedrigeren Schwellendosen gerechnet werden. Wird nicht rechtzeitig das Antidot Acetylcystein gegeben, entwickelt sich ein Coma hepaticum, das unbehandelt zum Tod führt.

Das Risiko eines unsachgemäßen Einsatzes von Paracetamol wird durch die 4184 Giftberatungsfälle deutlich, die im Jahre 2006 in den deutschen Giftinformationszentren zu diesem Analgetikum registriert wurden. Hierbei handelte es sich zu 63 Prozent um Suizidversuche [9]. Neben beabsichtigten spielen aber auch akzidentelle Intoxikationen eine Rolle, zum Beispiel als Folge der zeitgleichen Anwendung mehrerer Paracetamol-haltiger Fertigarzneimittel wie Tabletten, Suppositorien und (Kombinations-)Arzneimitteln für die Behandlung von Erkältungskrankheiten (u. a. so genannte Heißgetränke). Da hierbei nicht selten supratherapeutische Dosen wiederholt über mehrere Tage eingenommen werden, kann es schon bei tieferen Dosen als bei der akuten einmaligen Überdosierung zu einer Leberschädigung kommen. In den USA sterben jährlich 500 Patienten an den Folgen einer Überdosierung mit diesem Analgetikum/Antipyretikum (10). Für Deutschland sind hierzu keine genauen Zahlen bekannt.

Auf weitere Risiken von Paracetamol bei Langzeittherapie weisen neuere Untersuchungen hin: Da Paracetamol die COX-2 hemmt [11], wird zunehmend eine kritische Analyse seines kardiovaskulären Risikopotenzials durch randomisierte klinische Studien gefordert [4, 5]. Erste prospektive Kohortenstudien weisen der langfristigen und häufigen Einnahme von Paracetamol eine den nicht steroidalen Antiphlogistika vergleichbare Blutdruckerhöhung und Rate unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse zu [12, 13]. Zudem scheint epidemiologischen Studien zufolge die langfristige kombinierte Gabe von nicht steroidalen Antiphlogistika und Paracetamol das Risiko gastrointestinaler UAW überadditiv zu erhöhen [14, 15]. ...

BAH-Stellungnahme:
"Unterstellung unter Verschreibungspflicht nicht gerechtfertigt!"

In seinem Gastkommentar "Paracetamol – ein Wolf im Schafspelz läuft frei herum!"
(DAZ 2010, Nr. 49, S. 42 – 43) nimmt Professor Brune neuere Publikationen zu möglichen Auswirkungen von Paracetamol in der Schwangerschaft zum Anlass, die Datenlage von Paracetamol "noch einmal genauer anzuschauen".

Brune führt insgesamt 19 Literaturstudien an, die seiner Meinung nach eine Neubewertung des Nutzens und der Risiken von Paracetamol erforderlich machen. Im Rahmen dieser Stellungnahme können selbstverständlich nicht alle Artikel und die darin diskutierten Studien erläutert werden. Viele der zitierten Studien weisen methodische Schwächen oder andere Mängel auf; einige der zitierten Arbeiten enthalten überhaupt keine Daten zu Paracetamol, sondern fassen andere – ebenfalls zitierte – Arbeiten nur erneut zusammen. So stellt die Arbeit von White und Campbell [Zitat 7] lediglich ein Editorial zu Forman et al. [Zitat 6] dar. Die im Zusammenhang mit dem dritten Vorwurf – vermehrtes Auftreten von Herzinfarkten und Schlaganfällen unter Paracetamol – zitierte Arbeit von Forman et al. [Zitat 6] untersuchte erst gar nicht die Assoziation einer Paracetamol-Einnahme mit Herzinfarkten und Schlaganfällen; die daraus abgeleiteten Empfehlungen können daher auch nicht einen solchen Zusammenhang belegen. Die Arbeit von Chan et al. [Zitat 8], die eine Kohorte US-amerikanischer Krankenschwestern über zwölf Jahre lang befragt hat, fand eine Assoziation einer NSAIDs-Einnahme und dem erhöhen Risiko kardiovaskulärer Ereignisse erst dann, wenn das Arzneimittel an mehr als an 22 Tagen pro Monat eingenommen wurde. Eine solche Dauereinnahme fällt zweifelsohne nicht in den Anwendungsbereich rezeptfreier Analgetika und kann daher auch nicht herangezogen werden, um zu begründen, dass verschreibungsfreie Produkte der Rezeptpflicht unterstellt werden sollen.

Diese Reihe methodischer Schwächen könnte weiter fortgeführt werden. Dass dies nicht notwendig ist, lässt sich auch aus der Arbeit von Brune ableiten, der im Wesentlichen seine Forderung nach einer Neubewertung von Paracetamol nicht aus den ersten fünf, sondern aus den letzten beiden Punkten ableitet, also einer vermuteten verminderten Fertilität männlicher Kinder (Kryptorchismus) und einem erhöhten Asthma-Risiko während der Schwangerschaft bzw. bei Kleinkindern.

Die erstgenannte Behauptung stützt sich auf zwei Publikationen zu epidemiologischen Studien (Jensen et al. [Zitat 11] und Kristensen et al. [Zitat 12]). Jensen et al. fanden jedoch allenfalls sehr schwache Korrelationen zwischen einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft über mehr als vier Wochen und einer verminderten Fertilität. Nahezu alle erfassten Parameter waren schlussendlich statistisch nicht signifikant (die 95% Konfidenzintervalle der hazard ratios schließen 1.0 ein). Bei einem einzigen Parameter (Paracetamol-Einnahme länger als vier Wochen während der Schwangerschaft) fand sich ein gerade eben statistisch signifikantes Ergebnis (95% CI: 1.05-1.83). Zudem hat diese Untersuchung die inhärenten Beschränkungen epidemiologischer Studien (wie z.B. unberücksichtigte confounding factors, recall bias, statistische Bewertung multipler Vergleiche). Kristensen et al. untersuchten die Assoziation zwischen der Einnahme leichter Analgetika während der Schwangerschaft und Kryptorchismus bei dänischen und finnischen Frauen. Eine Paracetamol-Einnahme war in keiner der Kohorten mit einem signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Kryptorchismus korreliert.

Beide Publikationen belegen somit nicht das Risiko für Kryptorchismus durch eine Paracetamol-Einnahme der Mutter während der Schwangerschaft.

Bleibt nur noch der siebte Punkt, der Verdacht eines erhöhten Asthma-Risikos bei Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft, bzw. bei Kleinkindern.

Die diesbezüglich angeführten Publikationen sind entweder epidemiologische Studien [Zitate 16, 17, 18] oder eine Metaanalyse epidemiologischer Studien [Zitat 14]. In dem von Brune selbst zitierten kritischen Review [Zitat 15] bemängeln Scialli et al. die Restriktionen der Aussagekraft sowie die Qualität der vorhandenen epidemiologischen Studien und kommen dabei zur Schlussfolgerung, dass die vorliegenden Daten insuffizient seien, um ein Risiko durch Paracetamol zu zeigen.

Schließlich weist Brune in seinem Fazit noch auf die Publikation von Marinetti et al. [Zitat 19] hin. In dieser Arbeit wurden zehn Todesfälle bei Kleinkindern vorgestellt, die z.T. Paracetamol-haltige Präparate erhalten hatten. In einem Fall (Paracetamol-Plasmaspiegel 117 mg/l) wurde als Todesursache Sepsis aufgrund einer Pneumonie diagnostiziert, wobei Paracetamol als verstärkender Faktor benannt wurde, also auch nicht als eigentliche Todesursache. In allen anderen Fällen wurden andere Todesursachen diagnostiziert bzw. traten keine Paracetamol-typischen Intoxikationserscheinungen auf. Auch diese Arbeit (die zudem schon 2005 erschienen ist) liefert somit keine Hinweise auf neue, bisher unbekannte Paracetamol-Risiken.

Fazit

Bei näherem Hinsehen ergeben sich aus den von Prof. Brune zitierten Arbeiten keine Hinweise auf neue Risiken, die es rechtfertigen würden, Paracetamol-haltige Arzneimittel insgesamt der Verschreibungspflicht zu unterstellen oder gar ganz vom Markt zu nehmen. In therapeutischen Dosierungen verwendet ist Paracetamol ein bewährter und sicherer Wirkstoff in der Selbstmedikation. Um Risiken im Zusammenhang mit den bekannten hepatotoxischen Wirkungen von Paracetamol bei erheblicher Überdosierung zu reduzieren, wurde die verschreibungsfrei erhältliche Packungsgröße bereits erheblich reduziert.

Dr. Elmar Kroth, Geschäftsführer Wissenschaft, Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. (BAH), Ubierstraße 71 – 73, 53173 Bonn