Arzneimittel und Therapie

Weniger Rezidive unter Fidaxomicin

In einer Phase-III-Studie erwies sich das neue Antibiotikum Fidaxomicin bei Clostridium-difficile-Infektionen als ebenso wirksam wie Vancomycin. Ferner kam es unter Fidaxomicin zu deutlich weniger Rezidiven als unter Vancomycin. Angesichts bislang unzureichender Therapiemöglichkeiten und steigender Inzidenz der Erkrankung sind dies interessante Ergebnisse.

Clostridium difficile ist ein sporen- und toxinbildendes grampositives Stäbchenbakterium und der häufigste darmpathogene Keim. Ungefähr 3% der Normalbevölkerung und 15 bis 35% der Krankenhauspatienten sind asymptomatisch mit diesem Erreger kolonisiert. Inzidenz und Schwere der Infektion nahmen in den letzten Jahren zu, insbesondere der Befall mit hypervirulenten C. difficile -Stämmen. Im Rahmen einer Antibiotikatherapie ist eine massive Vermehrung von C. difficile und die Freisetzung darmwandschädigender Toxine möglich. Clostridium-difficile -Infektionen können so zu schweren, mitunter komplikationsreichen und tödlichen Durchfallerkrankungen führen. Klinisch unterscheidet man vier Verlaufsformen der Erkrankung:

eine kurzfristige Kolonisation,
die akute Diarrhö, die von mild ausgeprägt bis ernst verlaufen kann,
die fulminante Diarrhö, die mit einer pseudomembranösen Colitis und Leukozytose assoziiert sein kann und in einigen Fällen eine Kolektomie erforderlich macht sowie
wieder auftretende Infektionen, die 60 Tage nach der initialen Behandlung auftreten.

Derzeit gibt es keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen. In leichteren Fällen wird Metronidazol eingesetzt, in schweren Fällen Vancomycin. Unter beiden Therapeutika gibt es jedoch eine hohe Rate an Therapieversagern und in ca. 30% aller Fälle kommt es zu einem erneuten Auftreten der Infektion. Daher sucht man nach neuen Wirkstoffen, idealerweise nach einem Stoff, der die vegetativen Zellen von Clostridium difficile hemmt, die körpereigene Flora schützt sowie die Rezidivhäufigkeit senkt. Ein potenzieller Kandidat ist das Makrolid Fidaxomicin, das in einer aktuellen Phase-III-Studie mit Vancomycin verglichen wurde.

Fidaxomicin

Fidaxomicin ist ein neuer RNA-Polymerase-Inhibitor (entwickelt von Optimer und Par Pharmaceuticals) mit hoher Wirksamkeit gegen Clostridium-difficile- Stämme. Das oral verfügbare, durch Fermentation aus Dactylosporangium aurantiacum gewonnene Antibiotikum weist ein schmales Wirkspektrum auf und besitzt keine Kreuz-Resistenz mit anderen Antibiotika. Der Wirkstoff wird enteral nur gering resorbiert, woraus hohe Wirkstoffspiegel im Gastrointestinaltrakt und eine geringe systemische Toxizität resultieren. Die gastrointestinale Flora wird nur gering beeinträchtigt. Dies ist insofern von Bedeutung, da eine Störung der intestinalen Flora die Durchfallerkrankung begünstigt. Die in-vitro-Aktivität von Fidaxomicin ist um ein Vielfaches höher als diejenige von Vancomycin.

Bei der amerikanischen FDA und der europäischen EMA wurden Zulassungsanträge für Fidaxomicin gestellt.

Phase-III-Vergleichsstudie

An der Studie nahmen 629 Patienten aus 67 Zentren in den USA und Kanada teil, die unter akuten Symptomen einer durch Stuhlprobe bestätigten C. difficile- Infektion litten. Sie wurden zwei Gruppen zugeteilt und erhielten eine der folgenden Behandlungen:

10 Tage lang Vancomycin oral 4 mal 125 mg
10 Tage lang Fidaxomicin oral 2 mal 200 mg.

Der primäre Studienendpunkt war die Symptomfreiheit nach zehntägiger Behandlung, der sekundäre Endpunkt das erneute Auftreten der Infektion innerhalb von vier Wochen nach Therapieende. Zur Ermittlung der Ergebnisse wurden eine Intention-to-treat- und eine Per-Protocol-Analyse durchgeführt. Eine Intention-to-treat-Analyse umfasst auch Studienabbrecher und Probanden, die das Studienprotokoll nicht eingehalten haben. Eine Per-Protocol-Analyse umfasst nur die Patienten, bei denen die Protokollvorschriften eingehalten wurden. In der Intention-to-treat-Analyse erreichten 88% der Fidaxomicin- und 86% Vancomycin-Gruppe den primären Studienendpunkt. Die Auswertung in der Per-Protocol-Analyse zeigte mit 92% (Fidaxomicin) und 90% (Vancomycin) ähnliche Resultate, beide Therapien sind in der Akutphase der Erkrankung etwa gleichwertig.

Das neue Antibiotikum Fidaxomicin könnte die Therapieoptionen bei *Clostridium difficile* erweitern: In einer direkten Vergleichsstudie war es dem Standardmedikament Vancomycin gleichwertig. Die Zahl der Rezidive war sogar deutlich geringer.

Weniger Rezidive unter Fidaxomicin

Der Unterschied zwischen den beiden Antibiotika zeigte sich im sekundären Endpunkt, dem Auftreten eines Rezidivs. Das erneute Auftreten der Erkrankung war von dem Stamm des Erregers abhängig. Betrachtet man alle Patienten (unabhängig davon, ob hypervirulente oder virulente Stämme vorliegen), so zeigte sich ein klarer Vorteil für Fidaxomicin (Werte der Intention-to-treat-Analyse: 15% unter Fidaxomicin vs. 25% unter Vancomycin; Werte der Per-Protocol-Analyse: 13% unter Fidaxomicin vs. 24% unter Vancomycin). Wird eine Subgruppen-Analyse in Abhängigkeit von der Virulenz der Stämme durchgeführt, zeigte sich ein differenzierteres Bild: Liegen hypervirulente Stämme vor (das betrifft etwa 36% der Probanden), so zeigte sich kein Unterschied in der Rate der erneuten Erkrankungen (Ergebnisse der Per-Protocol-Analyse: 24,4% unter Fidaxomicin vs. 23,6% unter Vancomycin). Liegen keine hypervirulenten Stämme vor (64% der Probanden), so trat bei 7,8% unter Fidaxomicin und bei 25,5% unter Vancomycin die Erkrankung wieder auf; was einer 69%igen relativen Reduktion durch Fidaxomicin entspricht. Beide Medikamente wurden in etwa gleich gut vertragen. 10% der Probanden klagten über milde gastrointestinale oder unspezifische Störungen. Kein Studienteilnehmer brach die Studie aufgrund unerwünschter Wirkungen ab.

Quelle

Louie T., et al.: Fidaxomicin versus vancomycin for C. difficile infection. N Engl J Med 364, 422 – 431 (2011).

DuPont H.: Search for effective treatment of C. difficile infection. N Engl J Med 364, 473 – 475 (2011).

www.nlga.niedersachsen.de (Merkblatt zu Clostridium-difficile-Infektionen)

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

DAZ 2011, Nr. 11, S. 44

DAZ 2011, Nr. 11, S. 44, 17.03.2011

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