Von der Industrie bezahlt – trotzdem glaubwürdig?

Der Verdacht, dass finanzielle bzw. materielle Interessen das Ergebnis einer Studie beeinflussen könnten, trifft fast ausschließlich Untersuchungen, die mit Geldern der pharmazeutischen Industrie unterstützt werden. Interessenskonflikte in der akademischen Forschung werden dagegen in der Regel nicht thematisiert. Doch auch in der als unabhängig geltenden Forschung können persönliche Karriere, die Reputation des Instituts und die Zuteilung von Fördergeldern an positive Forschungsergebnisse geknüpft sein. So listet Wikipedia auf seiner Internetseite zu "Betrug und Fälschung in der Wissenschaft" eine ganze Reihe von Beispielen aus dem akademischen Bereich auf [1]. Von den Studienergebnissen öffentlicher oder regierungsnaher Institute hängt unter Umständen der künftige medizinische Versorgungsstandard und somit die Finanzlage der öffentlichen Gesundheitssysteme ab. Damit können der finanzielle Impact und die damit verbundenen Interessenskonflikte dieser Untersuchungen den von industrienahen Studien um ein Vielfaches übersteigen [2].

Im Folgenden wird den vier häufigsten Kritikpunkten gegenüber Arzneimittelstudien, die durch die pharmazeutische Industrie finanziert sind, eine sachliche Argumentation gegenübergestellt:

Vorwurf I: "Industriestudien" zeigen häufiger positive Ergebnisse

An Studien, die durch die pharmazeutische Industrie finanziell unterstützt werden, wird besonders oft bemängelt, dass die Ergebnisse für eine bestimmte Substanz positiver ausfallen, als in Untersuchungen, die von "unabhängigen" Institutionen durchgeführt werden. Dies gilt als wichtiges Indiz dafür, dass die Daten im Sinne der Auftraggeber bearbeitet wurden. Dabei wird jedoch nicht beachtet, dass durch die Industrie unterstützte Studien in der Regel völlig anderen Fragestellungen nachgehen, als Untersuchungen nichtkommerzieller Organisationen. Während sich letztere häufig mit offenen, bisher ungeklärten medizinischen Fragen bzw. therapeutischen Alternativen beschäftigen, soll in Studien mit Beteiligung der pharmazeutischen Industrie die Wirksamkeit und Sicherheit von neuen Substanzen belegt werden, für die bereits umfangreiche Erkenntnisse zu Effektivität und Wirkungsweise aus früheren Phasen der klinischen Entwicklung vorliegen.

Mehrere Autoren kommen zu dem Schluss, dass von der pharmazeutischen Industrie unterstützte Studien denen nichtkommerzieller Organisationen qualitativ oft weit überlegen und besser geplant sind [3 – 6]. Grund: Insbesondere im universitären Bereich fehlt es oft an finanziellen Mitteln für eine ausreichende Fallzahl bzw. ein angemessenes Monitoring. Die pharmazeutische Industrie kann dagegen bei der Studienplanung auf sämtliche (Roh-)Daten sowie auf alle präklinischen und klinischen Erfahrungen mit einer neuen Substanz zurückgreifen. Sie verwendet kinetische und statistische Simulationen, verfügt über Experten für eine effiziente statistische Auswertungsplanung, ein professionelles Monitoring, sowie eine Studien administration und Dokumentation, die in der Regel weit über den Möglichkeiten universitärer Institutionen liegen.

Vorwurf II: "Industriestudien" verheimlichen negative Ergebnisse

Ein zweiter häufig erhobener Kritikpunkt an Studien, die von der pharmazeutischen Industrie unterstützt werden, ist fehlende Transparenz bei der Durchführung und Veröffentlichung der Untersuchungen [7]. Dabei wird auch unterstellt, dass schlechte Studienergebnisse nicht publiziert werden bzw. dass Studien so angelegt werden, dass das Firmenpräparat begünstigt wird. So kann der Eindruck entstehen, dass die pharmazeutische Industrie bei der Durchführung klinischer Prüfungen keinerlei Kontrolle unterliegt.

Doch das Gegenteil ist der Fall: Jede klinische Studie muss vor Beginn der zuständigen Gesundheitsbehörde angezeigt werden. Die Behörde muss dabei über den Zweck der Studie sowie alle geplanten Behandlungen und Untersuchungen der Studienteilnehmer unterrichtet werden. Das Stu dienprotokoll, in dem auch ausgeführt ist, mit welchen statistischen Methoden die Studiendaten analysiert werden, muss bei der Behörde hinterlegt werden. Bei der Beantragung einer Arzneimittelzulassung müssen darüber hinaus die Ergebnisse aller Studien vorgelegt werden, die im Rahmen der Entwicklung des Arzneimittels durchgeführt wurden. Dabei können negative Ergebnisse nicht verheimlicht werden und auch das vollständige "Unterschlagen" einer Studie ist nicht möglich.

Ergebnisse im Internet zugänglich

Die Ergebnisse der Zulassungsverfahren werden von den Behörden heute im Internet öffentlich zugänglich gemacht – bei der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA erfolgt der Zugang über den "Freedom of In formation Act" und bei der europäischen Arzneimittelagentur EMA über öffentliche Bewertungsberichte (European Public Assessment Reports, EPARs). Auf diese Weise kann jedermann zusammenfassende und bewertende Zulassungsunterlagen zu jedem in den USA oder in der EU zugelassenen Produkt im Internet ein sehen. Diese Dokumente geben auch einen umfassenden Überblick über die für die Zulassung eingereichten klinischen Studien.

Diese Übersicht steht der Öffentlichkeit jedoch erst seit einigen Jahren zur Verfügung: Seit Juli 2005 bemüht sich die pharmazeutische Industrie – zunächst in den USA – in Form von Selbstverpflichtungen offiziell um die notwendige Trans parenz ihrer Forschung. Im Januar 2006 trat die Selbstverpflichtung des internationalen Pharma verbands IFPMA (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations) in Kraft, die die Transparenz klinischer Studien bei der Registrierung regelt. Seitdem sind auch im Internet eine ganze Reihe von Studienregistern verfügbar – sowohl von Behörden wie FDA, EMA oder WHO als auch von Verbänden wie dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VFA), dem IFPMA sowie einzelnen Unter nehmen.

Das bekannteste Register für klinische Studien ist www.clinicaltrials.gov, das von den National Institutes of Health (NIH, USA) betrieben wird und eine gute Übersicht über laufende Studien an bietet.

Über 90% der Studien offen zugänglich

Im September 2007 wurde in den USA der FDA Amendments Act umgesetzt. Demzufolge müssen dort Resultate klinischer Studien im Internet unter www.clinicaltrials.gov eingestellt werden, sodass laufende klinische Studien und deren Studienresultate öffentlich zugänglich sind. Da dieses Register inzwischen einige Jahre zurückreicht, findet man dort auch viele abgeschlossene Studien. Auch 32 der 36 gelisteten VFA-Firmen (89%) stellen ihre Informationen zu klinischen Studien in dieses Register ein, andere nutzen eigenständige Datenbanken.

Für Europa hat die EU-Kommission im Juli 2008 eine Leitlinie zur Diskussion gestellt, nach der vergleichbare Daten in die öffentlich zugängliche Datenbank EudraPharm übernommen werden sollen (s. Kasten).

Insgesamt kann man davon ausgehen, dass heute mehr als 90% aller klinischen Studien öffentlich einsehbar sind. Darüber hinaus werden die Ergebnisse klinischer Studien in medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht. Viele Fachzeitschriften verlangen die Einsendung des statistischen Analyseplans, um prüfen zu können, ob die erzielten Ergebnisse in dem Artikel vollständig referiert sind. Allerdings sind Fachzeitschriften an der Publikation erfolgloser Studien – unabhängig davon, ob sie mit Unterstützung der Industrie oder im nichtkommerziellen Umfeld durchgeführt wurden – weniger interessiert.

Vorwurf III: Vergleiche nur gegen Placebo statt gegen etablierte Arzneistoffe

Der pharmazeutischen Industrie wird darüber hinaus häufig vorgehalten, neue Substanzen nur gegen Placebo (placebo controls) und nicht gegen etablierte Arzneistoffe (active controls, Vergleichs substanzen) zu prüfen. Hier muss erwidert werden, dass die Behörde für die Zulassung einer neuen Substanz einen Wirksamkeitsnachweis entsprechend dem geltenden wissen schaftlichen Standard fordert (z. B. EMA-Guidelines zu Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung ADHS, periphere arterielle Verschlusskrankheit paVK, Schmerz). Dieser Standard sind derzeit doppelblinde, randomisierte Placebo-kontrollierte Studien.

Placebo bedeutet dabei nicht notwendigerweise, dass der Patient entweder nur die neue Substanz oder überhaupt keine Therapie erhält. In der Regel werden alle Patienten mit bewährten Begleittherapien behandelt und erhalten zusätzlich entweder das neue Präparat oder ein Placebo.

Gleich gut oder gleich schlecht?

Placebo-kontrollierte Untersuchungen sind jedoch nur dann ethisch vertretbar, wenn der Studienteilnehmer zumindest keine schlechtere Therapie erhält als in der Praxis üblich. Deshalb werden häufig auch Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit einer neuen Substanz mit der eines etablierten Arzneistoffs, dessen Wirksamkeit in dieser Indikation bereits belegt ist, verglichen wird. Dabei soll die Nicht-Unterlegenheit bzw. Überlegenheit der neuen Substanz gezeigt werden. Daraus ergeben sich zwei methodische Schwierigkeiten:

1. Die relativen Vergleiche können nicht zwischen "gleich gut" und "gleich schlecht" unterscheiden: Ist die Referenz nach aktuellen Maßstäben nicht wirksam (z. B. weil sie früher unter deutlich schwächeren Anforderungen zugelassen wurde oder weil sich die medizinischen Bedingungen ihrer Anwendung geändert haben), so belegt eine Äquivalenz zu dieser Referenz keinesfalls die Wirksamkeit des neuen Produkts.

2. Wenn das Studiendesign bzw. die Studiendurchführung nicht sensitiv genug ist, um existierende (und möglicherweise relevante) Unterschiede aufzuzeigen, so wird die Studie nur ergeben, dass beide Therapieoptionen gleichwertig sind, selbst wenn es relevante Unterschiede gibt. Dieses Problem wird in der Literatur als "Assay Sensitivity" bezeichnet.

Was ist der richtige Goldstandard?

Methodische Probleme ergeben sich außerdem bei der Auswahl der Vergleichssubstanz (active control). Die neuen Substanzen sollen mit dem aktuellen Goldstandard verglichen werden, dieser variiert jedoch häufig von Land zu Land. Da große Phase-III-Studien wegen der erforderlichen Patientenzahl heute meist international durchgeführt wer den, ist die Auswahl einer bestimmten Vergleichssubstanz deswegen teilweise sehr schwierig.

Eine weitere Problematik ist die Wahl der Dosis der Vergleichssubstanz: Wenn sie zu niedrig dosiert wird, kann leichter eine Überlegenheit der neuen Substanz gezeigt werden, die aber nicht unbedingt ihre bessere Wirksamkeit belegt. Wenn sie zu hoch dosiert wird, kann dies mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein und das Sicherheitsprofil des Goldstandards negativ beeinflussen. Zwar orientiert sich die Dosierung der Vergleichssubstanz an deren Zulassung, aber auch die empfohlene Dosis kann von Land zu Land verschieden sein.

Aus diesen Gründen haben die Behörden Vorbehalte gegenüber klinischen Äquivalenzstudien und bevorzugen oder fordern – wo immer möglich – einen Überlegenheitsnachweis gegenüber Placebo.

Verlängerte Zeit bis zur Zulassung

Da in klinischen Studien der Unterschied zwischen der Prüfsubstanz und einer Vergleichs substanz in der Regel viel kleiner ist als die Differenz zwischen der Prüfsubstanz und Placebo, erfordern Studien, die die Gleichheit von neuem und bisherigem Behandlungsregime (oder im statistischen Sinne die Nicht-Unterlegenheit, non-inferiority) nachweisen sollen, eine viel größere Patientenzahl als Studien, die die Überlegenheit gegenüber Placebo nachweisen sollen. Dies führt zu der Frage, ob die dadurch bedingte längere Studiendauer – hier kann es sich um Jahre handeln – und damit die spätere Zulassung und Verfügbarkeit eines neuen, wirksamen Medikamentes, ethisch vertretbar ist.

Auch der Vorwurf, dass sich industrienahe Studien durch die Auswahl geeigneter Endpunkte, Subgruppen usw. Vorteile verschaffen, ist nicht haltbar: Therapeutische Richtlinien schreiben in vielen Indikationen die primäre Zielvariable verbindlich vor. Zudem müssen alle Studien von den Behörden und Ethikkommissionen genehmigt werden. Bei großen, internationalen Studien sind oft bis zu 50 Ethikkommissionen involviert. Diesen ist der Prüfplan vorzulegen, in dem vorab definiert ist, welche Endpunkte, Subgruppen usw. verglichen werden. Die Empfehlungen und eventuellen Modifikationswünsche dieser Ethikkommissionen sind verbindlich.

Vorwurf IV: Irreführende Effektmaße

Immer wieder wird von Kritikern beklagt, dass die Ergebnisse industrienaher Studien häufig in relativen Effektmaßen (Relative Risk Reduction, RRR; Odds Ratio, OR) angegeben werden. Diese sind für den durchschnittlichen niedergelassenen Arzt in der Regel unverständlich und lassen marginale bzw. irrelevante Vorteile künstlich größer erscheinen – so der Vorwurf. Aus statistisch-methodischer Sicht sind jedoch diese relativen Maße besonders angemessen zur Beschreibung der Leistung eines Arzneimittels. Soll ein Medikament z. B. zur Prävention einer Erkrankung mit eher niedrigem Risiko eingesetzt werden, so kann ein gutes Arzneimittel dieses Risiko in einer Population zwar eventuell halbieren; es kann dieses Risiko aber niemals um beispielsweise 20 Prozentpunkte senken, weil ein viel geringerer Teil der Population betroffen ist.

Die – von den Kritikern als Alternative geforderten – absoluten Effektmaße (Absolute Risc Reduction, ARR; Number needed to treat, NNT) messen jedoch nicht die Leistung eines Arzneimittels, sondern das Verhältnis von Aufwand und Ertrag ("Wie viele Patienten muss ich (umsonst) behandeln, um ein Ereignis zu verhindern?"). Ohne Relation zur Grundinzidenz sind absolute Maße klinisch nicht sinnvoll zu interpretieren; sie sind nur für Effizienzüberlegungen, nicht aber zur Beschrei bung der Ergebnisse klinischer Studien geeignet.

Fazit

Die häufig geäußerte Kritik gegenüber den Resultaten industriegeförderter Studien hält einer differenzierten Betrachtung nicht Stand. Die Autoren schlagen daher vor, statt grundsätzlichem Misstrauen gegenüber industrienahen Studien bzw. grundsätzlichem Vertrauen in nichtkommerzielle Studien alle Studien nach einheitlichen Prinzipien und Qualitätskriterien hochwertiger Forschung zu hinterfragen. Damit kann sich der Leser ein selbstständiges, fundiertes Urteil über Forschungsergebnisse jedweden Ursprungs bilden.

Autoren
Dr. Frank Langer, Lilly Pharma Holding GmbH
Friedhelm Leverkus, Pfizer Deutschland GmbH
Detlef Nehrdich, Abbott GmbH & Co. KG
Christian Sieder, Novartis Pharma GmbH
Rolf Tiemann, Merck KGaA
Luciano Zoppelli, Merz Pharma GmbH & Co. KGaA

Korrespondenzautor
Dr. Hermann Kulmann
Bayer Pharma AG, Müllerstraße 178, 13353 Berlin
E-Mail: hermann.kulmann@bayer.com

DAZ 2011, Nr. 46, S. 76