Neues zu Paracetamol - Hepatotoxischer Metabolit wirkt analgetisch

• NAPQI und p-Benzochinon wirken selbst analgetisch im Hot-Plate-Test, zeigen wie Paracetamol aber keine Wirkung bei TRPA1-defizienten Mäusen.

• Nach Applikation von Paracetamol lässt sich ein stabiles Produkt von NAPQI (L-Cysteinyl-Konjugat) im Rückenmark nachweisen.

• Erste elektrophysiologische In-vitro-Befunde sprechen dafür, dass die TRPA1-Aktivierung durch p-Benzochinon mit einer verminderten Erregbarkeit (Hemmung spannungsabhängiger Natrium- und Calciumkanäle) von Hinterhornneuronen einhergeht. Die Folge könnte eine verminderte Neurotransmitterfreisetzung – hier vor allem des für die Schmerzweiterleitung wichtigen Glutamats – sein (Abb. 2).

Kommentare und Fazit:

• Die von Andersson et al. publizierte Arbeit stellt eine Anreihung gut konzeptionierter, aussagekräftiger Experimente dar. Zweifelsfrei konnte erstmals gezeigt werden, dass eine Aktivierung von TRPA1 auf spinaler Ebene in den gewählten tierexperimentellen Schmerzmodellen eine analgetische Wirkung hervorruft. Insofern liefert die Studie wichtigen Input für die Entwicklung neuer analgetischer Substanzen.

• Die Wirkung in anderen experimentellen Systemen bleibt jedoch vorerst offen. Wie die Autoren selbst kritisch anmerken, zeigen die für solche Tests essenziellen TRPA1-Knock-out-Mäuse per se eine verminderte Sensitivität in verschiedenen Schmerzmodellen, die unter Einsatz mechanischer oder Kältereize arbeiten.

• Trotz eines weiteren potenziellen Wirkmechanismus bleibt Paracetamol ein vergleichsweise schwaches Analgetikum mit geringer therapeutischer Breite. Gerade der letzte Punkt wird dankenswerterweise sehr offen diskutiert. So lassen die Autoren keinen Zweifel daran, dass eine Erhöhung der lokalen Bildung der analgetischen elektrophilen Metabolite durch Paracetamol-Dosissteigerung unweigerlich mit erhöhtem Gewebeschaden einhergeht. Als Perspektive wird vielmehr eine weiterführende Testung nicht elektrophiler TRPA1-Agonisten angestrebt. Inwieweit sich diese Substanzen, wie das in der vorliegenden Studie untersuchte nicht-psychoaktive Cannabinoid Δ⁹-Tetrahydro-cannabiorcol, als effiziente Analgetika etablieren können, bleibt abzuwarten.

• Kritisch zu hinterfragen bleibt, warum die für NAPQI und p-Benzochinon in vivo ermittelte analgetische Potenz (NAPQI > p-Benzochinon) nicht der für die Metaboliten in vitro ermittelten Rangfolge bei der TRPA1-Aktivierung entspricht. Hinzu kommt, dass der Befund einer TRPA1-Aktivierung durch den Paracetamol-Metaboliten NAPQI keineswegs neu ist. Dieser Punkt wird in der Arbeit durch Andersson et al. eher am Rande erwähnt. So konnte in einer ein Jahr zuvor publizierten Studie [5] gezeigt werden, dass eine NAPQI-getriggerte TRPA1-Stimulation via Freisetzung proinflammatorischer Neuropeptide (Substanz P, Calcitonin Gene-Related Peptide) aus sensorischen Nervenendigungen zu einer neurogenen Entzündung der Atemwege bei der Ratte führt. Auch hier ließen sich nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen Spiegel von NAPQI in der Lunge nachweisen. Die Autoren diskutieren diese Befunde als möglichen Risikofaktor bei der Entstehung von Asthma. Zur Erinnerung: Epidemiologische Studien weisen auf ein erhöhtes Asthmarisiko nach Gabe von Paracetamol während Schwangerschaft, Kindheit, Jugend und bei Erwachsenen hin [6]. Ein kausaler Zusammenhang konnte bisher noch nicht schlüssig gezeigt werden.

• Der von Anderson et al. präsentierte Mechanismus reiht sich in eine Reihe weiterer in den letzten Jahren publizierter Arbeiten ein. Erinnert sei an die noch stärkere Euphorie im Zusammenhang mit der vor ca. einem Jahrzehnt identifizierten "Cyclooxygenase-3" als spezifisches Target von Paracetamol [7] – die Hypothese wurde aus verschiedenen plausiblen Gründen [8] schnell fallen gelassen. Aber auch Untersuchungen zur möglichen Involvierung des Endocannabinoid-Systems haben das Stadium der tierexperimentellen Forschung bisher nicht überschreiten können. Der Theorie zufolge soll hier der Paracetamol-Metabolit p-Aminophenol (Abb. 1) eine Zwischenstufe bei der Bildung eines Fettsäureamidohydrolase-Hemmstoffs (AM-404) darstellen, der via Akkumulation des Endocannabinoids Anandamid zur analgetischen Wirkung von Paracetamol beitragen könnte [9]. Ein weiterer potenziell analgetischer Paracetamol-Effekt, nämlich die Aktivierung des absteigenden antinozizeptiven serotoninergen Systems und die sich daraus ergebende Interaktion zwischen Paracetamol und den Setronen (5-HT₃-Antagonisten) konnte wiederholt überzeugend in experimentellen humanen Schmerzmodellen [10,11] belegt werden, lässt sich offensichtlich aber nicht auf alle Schmerzzustände übertragen [12,13]. Nicht zuletzt sprechen bereits Ende der 1990er Jahre publizierte Befunde für einen wesentlichen Beitrag der Cyclooxygenase-Hemmung in die analgetische Wirkung von Paracetamol. So bewirkt Paracetamol eine Hemmung der durch einen peripheren Entzündungsreiz stimulierten Prostaglandin-Synthese im spinalen Hinterhorn der Ratte [14]. Eine durch Paracetamol ausgelöste analgetische Wirkung auf Rückenmarksebene ist somit keineswegs neu!

Zusammenfassend erscheint eine multifaktorielle Analgesie durch Paracetamol prinzipiell nicht abwegig, bedarf jedoch weiterer Klärung. Diese Bemühungen ändern jedoch nichts an dem vergleichsweise schwachen analgetischen Effekt der Verbindung. Trifft der neu identifizierte Signalweg partiell zu, würde dies zugleich analgetische und heptatotoxische/gewebeschädigende Wirkung von Paracetamol in einen mechanistischen Zusammenhang bringen. Wie eng das therapeutische Fenster zwischen beiden Komponenten ist, macht eine aktuelle Studie zu schweren Leberschädigungen infolge wiederholter geringfügiger Überdosierung mit Paracetamol [15,16] einmal mehr deutlich. In jedem Falle erscheint es verfrüht, den analgetischen Wirkmechanismus von Paracetamol – wie auch sein Nebenwirkungsspektrum (!) – als "aufgeklärt" zu betrachten.

DAZ 2011, Nr. 49, S. 72