Pertuzumab in Phase III

Pertuzumab richtet sich gezielt gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Eine normale Zelle besitzt nur eine relativ geringe Menge an HER2-Rezeptoren. Sind auf der Oberfläche der Tumorzellen erhöhte Mengen des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors vorhanden, wird dies als "HER2-Positivität" bezeichnet. Das betrifft rund 15 bis 20% der an Brustkrebs erkrankten Frauen. HER2-positiver Brustkrebs ist eine besonders aggressive Form.

Bindung an HER2

Pertuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der bei frühen und fortgeschrittenen Stadien von HER2-positivem Brustkrebs und fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs geprüft wird. Pertuzumab wurde speziell entwickelt, um zu verhindern, dass sich der HER2-Rezeptor mit anderen HER-Rezeptoren (EGFR/HER1, HER3 und HER4) verbindet. Dieser Vorgang spielt vermutlich bei der Entstehung und beim Wachstum verschiedener Krebsarten eine wichtige Rolle. Indem es die Verbindung der Rezeptoren verhindert, blockiert Pertuzumab die Weiterleitung von Zellsignalen, was schließlich zur Hemmung des Krebszellwachstums oder zum Absterben der Krebszelle führen kann. Die Bindung von Pertuzumab an HER2 könnte darüber hinaus dem Immunsystem des Körpers signalisieren, dass es die Krebszellen zerstören soll.

Man geht davon aus, dass die Wirkungsmechanismen von Pertuzumab und Trastuzumab einander ergänzen. Beide Wirkstoffe binden an den HER2-Rezeptor, setzen jedoch an verschiedenen Regionen des Rezeptors an. Dies könnte zu einer umfassenderen Blockade der HER-Signalwege führen.

Phase-III-Studie mit 808 Patientinnen

CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) ist eine internationale randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie. Darin wurde die Wirksamkeit und das Sicherheits profil von Pertuzumab kombiniert mit Trastuzumab und Chemotherapie verglichen mit Trastuzumab und Chemotherapie allein bei 808 Patienten mit nicht vorbehandeltem HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs untersucht.

Die Teilnehmerinnen im Studienarm mit Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie erhielten: Pertuzumab 840 mg als Initialdosis, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen; Trastuzumab 8 mg/kg als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen; Docetaxel 75 bis 100 mg/m² alle drei Wochen für sechs Zyklen oder bis zur Progression. Die Teilnehmerinnen im Trastuzumab-Chemotherapie-Studienarm erhielten Trastuzumab 8 mg/kg als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen; Docetaxel 75 bis 100 mg/m² alle drei Wochen für sechs Zyklen oder bis zur Progression. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Sicherheitsprofil, Gesamtansprechrate, Ansprechdauer, Zeit bis zur Symptomprogression und Korrelation von Biomarkern mit den klinischen Resultaten.

Bessere Wirkung mit Pertuzumab

Bei Patienten, die Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie erhielten, reduzierte sich das Risiko, dass sich ihre Erkrankung verschlechterte oder sie an ihrer Erkrankung verstarben, um 38%. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei den Patienten, die mit der Kombination von Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden (n = 402), verglichen mit den Patienten, die nur Trastuzumab und Chemotherapie erhielten (n = 406): Das mediane progressionsfreie Überleben verbesserte sich um 6,1 Monate von 12,4 Monaten für Trastuzumab und Chemotherapie auf 18,5 Monate für Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie.

Die Gesamtansprechrate betrug 80% im Studienarm mit Pertuzu mab, Trastuzumab und Chemotherapie und 69% im Trastuzumab-plus-Chemotherapie-Arm.

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die Patienten in beiden Behandlungsarmen über einen medianen Zeitraum von 19,3 Monaten auf das Gesamtüberleben nachbeobachtet worden. Die Daten zeigten eine Tendenz zu einem Überlebensvorteil zugunsten der Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab mit Docetaxel. Die endgültige Analyse soll 2013 stattfinden.

Die Nebenwirkungen entsprachen den Erfahrungen aus früheren Kombinations- und Einzelstudien mit Pertuzumab und Trastuzumab. Unterschiede zwischen den Studienarmen wurden für Neutropenie, febrile Neutropenie und Durchfall beobachtet und betrugen 49%, 14% bzw. 8% im Studienarm mit Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie sowie 46%, 8% bzw. 5% im Studienarm mit Trastuzumab plus Chemotherapie. Die Kombination von Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie war nicht mit einer höheren Inzidenz von kardialen Nebenwirkungen oder linksventrikulärer Dysfunktion verbunden als die Therapie mit Trastuzumab und Chemotherapie.

Zulassung ist beantragt

Roche hat nach eigenen Angaben bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) ein Zulassungsgesuch für Pertuzumab zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandeltem HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs und bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ein Zulassungsgesuch für dieselbe Indikation eingereicht.

hel

DAZ 2012, Nr. 1, S. 38