Neues Zytostatikum: Proteinkinasehemmer Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Der genaue Wirkmechanismus von Vandetanib beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist unbekannt. Vandetanib hemmt zahlreiche Proteinkinasen und wirkt antitumoral, antiproliferativ und antiangiogenetisch.

Hemmung der mutierten RET-Kinase

Schilddrüsenkarzinome entstehen aus den Calcitonin produzierenden Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse. Charakteristisch für das aggressive und symptomatische medulläre Schilddrüsenkarzinom ist eine Mutation im RET-Protoonkogen, das für die Rezeptor-3-Tyrosinkinase RET kodiert.

Vandetanib ist ein potenter Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (VEGFR 2, auch bekannt als Kinase-Insert-Domain-Rezeptor [KDR]), des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und der RET-Tyrosinkinase. Vandetanib hemmt außerdem die vaskuläre endotheliale Rezeptor-3-Tyrosinkinase (RET).

Vandetanib inhibiert die VEGF-stimulierte endotheliale Zellmigration, Zellproliferation, das Überleben von Zellen und die Bildung neuer Blutgefäße in In-vitro-Modellen der Angiogenese. Darüber hinaus hemmt Vandetanib die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase in Tumorzellen und Endothelzellen.

In vitro hemmt Vandetanib die EGFR-abhängige Zellproliferation und das Überleben der Zelle. In vitro hemmt Vandetanib außerdem sowohl den Wildtyp als auch die meisten aktiven Mutationen der RET-Kinase und die Proliferation von MTC-Zelllinien. Bei Patienten ohne eine RET(Rearranged during Transfection)-Mutation muss mit einer geringeren Wirksamkeit gerechnet werden.

In vivo reduzierte Vandetanib die durch Tumorzellen induzierte Angiogenese, die Tumorgefäßpermeabilität, die Mikrogefäßdichte des Tumors. In vivo verhinderte es das Tumorwachstum einer Reihe von menschlichen Xenograft-Tumormodellen in athymischen Mäusen und hemmte auch das Wachstum von MTC-Xenograft-Tumoren.

Einmal täglich 300 mg

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 300 mg, eingenommen unabhängig von den Mahlzeiten zu ungefähr derselben Tageszeit.

Falls starke Nebenwirkungen auftreten, kann diese Dosis auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) und danach bei Bedarf auf 100 mg reduziert werden. Wegen der langen 19-tägigen Halbwertszeit kann es nach einer Dosisverringerung jedoch einige Zeit dauern, bis die Nebenwirkungen zurückgehen.

Verlängerung des progressionsfreien Überlebens

In den klinischen Studien verlängerte Vandetanib das progressionsfreie Überleben der Patienten im Vergleich zu Placebo. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie erhielten 331 Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder täglich 300 mg Vandetanib oder Placebo. Bei einer Progression konnten die Patienten aus der Kontrollgruppe in die Verumgruppe wechseln. Der neue Tyrosinkinasehemmer verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben (rund 30 Monate versus 19,3 unter Placebo). Auch hinsichtlich der Ansprechrate, der Krankheitskontrollrate sowie dem biochemischen Ansprechen war Vandetanib statistisch signifikant überlegen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Vandetanib langsam resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich sechs Stunden nach der Einnahme, ein Steady state wird ungefähr nach zwei Monaten erreicht. Vandetanib wird zu rund 11% zu N-Desmethyl-Vandetanib und zu 1,4% zu Vandetanib-N-oxid abgebaut. N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich durch CYP3A4 gebildet, Vandetanib-N-oxid durch Flavin-haltige Monooxygenase-Enzyme (FMO1 und FMO3). Die Clearance liegt bei etwa 13,2 l/h, die Plasma-Halbwertszeit ist mit rund 19 Tagen sehr lang. Vandetanib wird zu rund zwei Dritteln in den Fäzes und zu einem Drittel im Urin ausgeschieden.

Vandetanib wird über CYP3A4 abgebaut. Die Kombination von Itraconazol und anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir und Clarithromycin) mit Vandetanib sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Gabe von Vandetanib mit Rifampicin und anderen potenten CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) sollte vermieden werden.

In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein moderater CYP3A4-Induktor ist. Eine Kombination von Vandetanib mit CYP-3A4-Substraten, besonders Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus oder antineoplastischen Wirkstoffen wie Docetaxel und Bortezomib sollte mit Vorsicht erfolgen.

Vandetanib ist ein schwacher Inhibitor der Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp). Bei gleichzeitiger Anwendung von Vandetanib und Arzneimitteln, die über P-gp ausgeschieden werden, wie Dabigatran oder Digoxin, können eine verstärkte Überwachung und bei Bedarf entsprechende Dosisanpassungen notwendig sein.

Schwere Nebenwirkungen auf das Herz

Das Nebenwirkungsprofil ähnelt dem anderer Inhibitoren der VEGFR- und EGFR-Signalkaskade, insbesondere können Hautreaktionen, Diarrhö und Bluthochdruck auftreten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Vandetanib zählen Nasopharyngitis, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege; Appetitabnahme, Hypokalzämie; Insomnia, Depression; Kopfschmerzen, Parästhesie, Schwindel; verschwommenes Sehen, Strukturveränderung der Hornhaut; Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG; Hypertonie; Abdominalschmerz, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie; Reaktion aufgrund von Lichtempfindlichkeit, Ausschlag und andere Hautreaktionen, Nagelerkrankungen; Proteinurie; Asthenie, Erschöpfung, Schmerzen und Ödeme.

Vandetanib kann die elektrische Aktivität des Herzens beeinflussen und zu einer QT-Verlängerung und Torsades de pointes mit Todesfolge führen. Deshalb sind regelmäßige EKG-Kontrollen angezeigt. Bei einer QTc-Verlängerung sollte die Gabe von Vandetanib zumindest zeitweilig ausgesetzt werden und später in einer reduzierten Dosierung wieder aufgenommen werden. Patienten, bei denen einmalig eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf mehr als 500 ms auftritt, sollten die Einnahme von Vandetanib beenden. Wenn das QTc-Intervall auf Werte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen ist und eine mögliche Störung im Elektrolythaushalt korrigiert wurde, kann die Einnahme mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Anwendung von Vandetanib zusammen mit Wirkstoffen, die das QTc-Intervall im EKG verlängern, ist kontraindiziert oder wird nicht empfohlen.

Wegen der möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen am Herzen wurde Vandetanib nur unter strengen Auflagen zugelassen. Ein entsprechender Risikomanagementplan sieht zusätzliche Informationen für verschreibende Ärzte sowie einen Patientenpass vor.

Quelle

Fachinformation zu Vandetanib, Stand Februar 2012.

DAZ 2012, Nr. 13, S. 32