Interaktionen von Phytopharmaka mit konventionellen Arzneimitteln

Die Spezies der Echinaceen sind endemisch auf dem nordamerikanischen Kontinent verbreitet und finden dort eine breite Anwendung als traditionelle Arzneipflanzen der indigenen Bevölkerung. Zubereitungen aus der oberirdischen Pflanze und der Wurzel des purpurfarbenen Sonnenhuts (Echinacea purpurea), des blassfarbenen Sonnenhuts (Echinacea pallida) sowie des schmalblättrigen Sonnenhuts (Echinacea angustifolia) bilden die Basis für die heutigen Phytopharmaka mit mehr als 85 registrierten Echinacea-Produkten auf dem deutschen Markt. Echinacea wird unterstützend in der Therapie grippaler Infekte angewendet. Nach Angabgen des Marktforschungsinstituts TDW-Intermedia beträgt der Marktanteil von Echinacea an "Erkältungsmedikamenten" in Deutschland ca. 10%. Die Kommission E hat vier Monographien zu Echinacea veröffentlicht (Echinacea angustifolia, Echinacea pallidae radix, Echinacea purpurea herba und Echinacea purpurea radix). Allerdings werden verschiedene Echinacea-Spezies sowie Extrakte von verschiedenen Pflanzenteilen oft in Echinacea-Produkten kombiniert, was als ein Grund für die ausgeprägte Schwankungsbreite in klinischen Studien zur Wirksamkeit von Echinacea bei der Vorbeugung und Therapie von grippalen Infekten angesehen werden kann [1].

Im Gegensatz zur Popularität und der weitverbreiteten Anwendung von Echinacea-Präparaten in weiten Teilen Europas und den USA existieren nur wenige kontrollierte klinische Studien, welche das Interaktionspotenzial von Echinacea-Präparaten untersucht haben. Insgesamt konnten nur acht klinische Studien identifiziert werden, die den Effekt von Echinacea auf die Aktivität verschiedener Cytochrom-P450-Enzyme, den Effekt auf Substanzen mit enger therapeutischer Breite sowie einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-Infektionen untersucht haben.

Pharmakokinetische Interaktionen: Effekte von Echinacea auf Cytochrom-P450-Enzyme

Erstmalig wurde eine Studie zur Untersuchung der Effekte von Echinacea auf Cytochrom-P450-Aktivitäten 2004 veröffentlicht. Gurley et al. untersuchte den Effekt eines nicht-standardisierten Echinacea-Präparats bestehend aus E. purpurea herba (800 mg zweimal täglich, 1600 mg/Tag) welches über die Dauer von vier Wochen von zwölf gesunden Probanden (sechs Männer/ sechs Frauen) eingenommen wurde [2]. Vor Einnahme des Echinacea-Präparats und am letzten Tag der Behandlung wurde die Aktivität von vier Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4) mittels eines Arzneimittel-"Cocktails" bestehend aus Coffein, Debrisoquin, Chlorzoxazon und Midazolam bestimmt. Zur Bestimmung der CYP-Isoenzym-Aktivitäten wurden die metabolischen Quotienten von Paraxanthin/ Coffein (6-Stunden-Serumprobe) als Markersubstanz für CYP1A2-Aktivität, Debrisoquin (Menge in den Urin ausgeschieden) als Marker für CYP2D6-Aktivität, 6-OH-Chlorzoxazon/ Chlorzoxazon (2-Stunden-Serumprobe) als Marker für CYP2E1-Aktivität und 1-OH-Midazolam/ Midazolam (1-Stunden-Plasmaprobe) zur Messung der CYP3A4-Aktivität bestimmt. Es war kein Effekt von Echinacea auf die CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Aktivität nachweisbar. Lediglich für CYP1A2 ließ sich eine geringe Inhibition der Aktivität nachweisen, die jedoch in dieser Studie keine statistische Signifikanz erreichte.

Der Effekt von Echinacea auf die Aktivität von CYP2D6 wurde in einer weiteren Studie an 18 gesunden Probanden (neun Männer/ neun Frauen) untersucht [3]. Das hierbei verwendete standardisierte Echinacea-Präparat aus E. purpurea (276 mg pro Kapsel, dreimal tägliche Gabe, 828 mg/Tag) zeigte keinen Effekt auf die CYP2D6-Aktivität, gemessen als Quotient der binnen acht Stunden im Urin gesammelten Menge 4-OH-Debrisoquin/Debrisoquin.

Die in beiden Studien verwendeten Ein-Punkt-Messungen in Plasma oder Urin sind nur als Signal für etwaige Interaktionen oder deren Fehlen anzusehen und ermöglichen keinesfalls eine genaue Quantifizierung etwaiger Interaktionen. Man kann aufgrund von Ein-Punkt-Messungen keine Rückschlüsse auf mögliche Mechanismen von Interaktionen ableiten und damit keine Erkenntnisse gewinnen, ob eine Interaktion z. B. die Resorption, Verteilung oder Elimination eines Arzneistoffs betrifft, da eben nur an einem Zeitpunkt im Plasma gemessen wird. Des Weiteren sind metabolische Quotienten nicht mit pharmakokinetischen Parametern wie einer Veränderung der Clearance oder der Exposition zu vergleichen, weil durch die gleichzeitige Veränderung von Zähler (der Metabolit) und Nenner (die Muttersubstanz) sich der Zahlenwert des Quotienten in einem größeren Ausmaß ändert. Im Urin gemessene metabolische Quotienten unterliegen neben dem Metabolismus von CYP2D6 außerdem noch Schwankungen in der glomerulären Filtrationsleistung der Niere.

Daher ermöglichen serielle Messungen der Pharmakokinetik im Blut über einen längeren Zeitraum eine wesentlich genauere Aussage zu Art und Ausmaß von Interaktionen, vor allem wenn das Ausmaß der Veränderungen nur gering ist. Eine derartige Studie wurde ebenfalls 2004 von Gorski et al. veröffentlicht. Es wurde der Effekt von Echinacea auf die Pharmakokinetik der prototypischen CYP-Substrate Coffein (CYP1A2), Tolbutamid (CYP2C9), Dextromethorphan (CY2D6) und Midazolam (CYP3A4) an zwölf gesunden Probanden (sechs Männern/ sechs Frauen) untersucht [4]. Ein Echinacea-Präparat bestehend aus 400 mg E. purpurea radix pro Tablette (Nature‘s Bounty) wurde über acht Tage viermal täglich verabreicht (1600 mg/Tag). Die Kinetik der vier prototypischen CYP-Substrate wurde jeweils vor und am letzten Tag der Echinacea-Gabe bestimmt. Die CYP2D6-Aktivität war durch Echinacea unbeeinflusst. Die CYP2C9-Aktivität, quantifiziert anhand der Tolbutamid-Exposition, war durch die Einnahme von Echinacea mit einem nicht signifikanten Anstieg in der Tolbutamid-AUC offenbar leicht eingeschränkt/reduziert. Allerdings konnte kein Effekt von Echinacea auf die maximalen Tolbutamid-Plasmakonzentrationen (C_max) festgestellt werden. Die Gabe von Echinacea führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der apparenten Coffein-Clearance, was auf eine leichte Reduktion der CYP1A2-Aktivität schließen lässt. Die interindividuelle Variabilität dieser Effekte war hoch – in zwei Patienten war die Coffein-Clearance unter dem Einfluss von Echinacea immerhin um 50% reduziert. Die AUC von Coffein wurde durch die Gabe von Echinacea im Mittel um 29% erhöht. In dieser Studie wurde zusätzlich Midazolam oral und auch i.v. verabreicht. Midazolam ist ein sensitives und spezifisches CYP3A4-Substrat, welches nach p.o.-Gabe neben einer ausgeprägten hepatischen Elimination auch in starkem Maße bereits im Dünndarm metabolisiert wird. Fast die Hälfte einer oralen Midazolam-Dosis geht durch CYP3A4-katalysierten Metabolismus in der Dünndarmwand verloren. Daher bildet eine i.v.-Gabe von Midazolam die hepatische CYP3A4-Aktivität ab, wohingegen eine p.o.-Midazolam-Gabe sowohl den durch CYP3A4 vermittelten intestinalen als auch hepatischen First-pass-Effekt beschreibt. Hierbei zeigten sich unterschiedliche Effekte: Nach i.v.-Gabe von Midazolam war die Clearance von Midazolam um 33% statistisch signifikant erhöht, einhergehend mit einer Reduktion der Midazolam-AUC um 25% und einer Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit t_1/2 von 6,2 auf 3,2 Stunden. Das lässt auf eine Induktion von hepatischem CYP3A4 als Antwort auf die Exposition mit einem oder mehreren Inhaltsstoffen des Echinacea-Präparats schließen. Dieser Effekt war jedoch nach der oralen Gabe von Midazolam nicht zu reproduzieren, die pharmakokinetischen Parameter von Midazolam blieben so gut wie unverändert. Eine mögliche Erklärung dieser Ergebnisse ist in den unterschiedlichen Konzentrationen der Echinacea-Inhaltsstoffe zu suchen. Nach oraler Gabe fluten diese im Dünndarm in hohen Konzentrationen an. Derart hohe Konzentrationen können zur Inhibition von intestinalem CYP3A4 führen. Nach der Resorption der Echinacea-Inhaltsstoffe – weder sind die Bioverfügbarkeiten der Echinacea-Inhaltsstoffe bekannt noch die Plasmakonzentrationen – könnten geringere Konzentrationen derselben Inhaltsstoffe eine CYP3A4-Induktion bewirken, die nach i.v.-Gabe von Midazolam dann die entsprechenden Veränderungen in der Midazolam-Pharmakokinetik bewirkt hat. Nach oraler Gabe hingegen haben sich beide Effekte, die Hemmung des intestinalen CYP3A4-Stoffwechsels und die Induktion des hepatischen CYP3A4-vermittelten First-pass-Effektes, offenbar gegenseitig aufgehoben, so dass im Ergebnis kein Effekt auf Midazolam zu beobachten war.