Selektiver Guanylatcyclase-C-Rezeptor-Agonist gegen Reizdarmsyndrom mit Obstipation

Das Reizdarmsyndrom ist eine funktionelle Störung mit chronisch, das heißt länger als drei Monate anhaltenden und wiederkehrenden abdominellen Beschwerden. Dazu gehören Bauchschmerzen, Blähungen und Schwierigkeiten bei der Defäkation, die nicht mit organischen Ursachen erklärt werden können. Die Beschwerden sind oft so stark, dass die Lebensqualität relevant beeinträchtigt wird. Diskutiert wird, dass beim Reizdarmsyndrom gastrointestinale Motilität, Sekretion und Wahrnehmung gestört sind. Eine spezifische Diagnosestellung ist bisher nicht möglich (siehe Kasten).

Die Therapieoptionen für das Reizdarmsyndrom sind begrenzt. Viele Medikamente, die eingesetzt werden, sind nicht explizit zugelassen. Meist lindern sie nur einzelne Symptome, sodass Kombinationsbehandlungen erforderlich sind, machte Dr. Viola Andresen vom israelitischen Krankenhaus in Hamburg auf einer von Almirall unterstützten Pressekonferenz am 7. April 2013 in Wiesbaden die Problematik der RDS-Therapie deutlich. Für Erwachsene mit einem Reizdarmsyndrom mit Obstipation (RDS-O, siehe Kasten) steht nun eine neue Therapieoption zur Verfügung: Linaclotid, ein oral wirksames, aus 14 Aminosäuren bestehendes Peptid, ist der erste Vertreter der selektiven Guanylatcyclase-C-(GC-C)-Rezeptor-Agonisten. Es bindet im Darm gezielt an die Guanlylatzyklase-C-Rezeptoren und induziert so die Produktion von zyklischem cGMP intra- und extrazellulär. Intrazelluläres cGMP führt über eine Aktivierung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) zu einer verstärkten Sekretion von Elektrolyten, und damit auch von Wasser, in das Darmlumen. Die Darmpassage des Stuhls wird so beschleunigt und der Obstipation entgegengewirkt. Tierexperimentelle Daten zeigen zudem, dass extrazelluläres cGMP die Aktivität von Schmerzfasern senkt. Das wird als Erklärung für die klinisch beobachtete Senkung der viszeralen Schmerzen unter Linaclotid angeführt. Der duale Wirkmechanismus richtet sich also gegen die beiden Kardinalsymptome des RDS-O: Obstipation und Schmerz.

Weniger Schmerzen, häufiger Stuhlgang

Linaclotid wurde in einer Dosierung von täglich einmal 290 µg in zwei 1:1-randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien mit insgesamt etwa 1600 Patienten mit RDS-O, davon 90% Frauen, über 12 Wochen behandelt und dann erneut in eine zusätzliche vierwöchige Behandlungsperiode randomisiert bzw. 26 Wochen untersucht. Für den ersten co-primären Endpunkt wurde die Definition der FDA verwendet, die für RDS-O-Responder eine Linderung der stärksten abdominellen Schmerzen um mindestens 30% im Vergleich zum Ausgangswert sowie wenigstens einen zusätzlichen Stuhlgang pro Woche fordert. Danach sprachen in der zwölfwöchigen Studie 54,8% der Patienten auf Linaclotid an (Placebo: 41,8%). In der 26-wöchigen Studie waren es nach zwölf Wochen 54,1% (Placebo: 38,5%). Der Unterschied war jeweils signifikant. Ähnlich die Daten für den zweiten co-primären Endpunkt, die Responderrate für den RDS-O-Linderungsgrad (37% vs. 18,5%; 39,4% vs. 16,6%). Insgesamt besserten sich die Bauchschmerzen, Blähungen wurden reduziert und die spontane Stuhlfrequenz stieg an. Auch die Lebensqualität, ermittelt anhand eines standardisierten Fragebogens stieg signifikant an.

Verschlechterung nach Absetzen

Patienten, die in der 12-+4-Studie nach zwölf Wochen von Placebo auf Linaclotid umgestellt wurden, zeigten nach weiteren vier Wochen ebenfalls eine Verbesserung der Symptome, während sie sich umgekehrt bei Patienten, die auf Placebo umgestellt wurden, wieder verschlechterten. Das macht die Notwendigkeit einer langfristigen Behandlung deutlich. Ein detaillierter Blick auf den Verlauf unter Therapie zeigte zudem eine rasche und anhaltende Besserung bereits in der ersten Behandlungswoche. Der Effekt von Linaclotid bleibt langfristig erhalten, wie die 26-Wochen-Daten zeigen.

Nebenwirkung Diarrhö

Die lokale Wirkung im Gastrointestinaltrakt (Bioverfügbarkeit (≤ 0,2%) sorgt für eine gute systemische Verträglichkeit. Durchfall von leichtem bis mittlerem Schweregrad war die häufigste unerwünschte Wirkung und trat bei knapp 20% der Patienten innerhalb von 26 Wochen auf, zu 80% war er leicht bis moderat. Bei 4,5% der Patienten führte die Diarrhö zu einem Abbruch der Therapie. Schwerwiegende Diarrhöen wurden bei 2% bobachtet. Bei schwerem oder anhaltendem Durchfall kann die Wirkung anderer oral applizierter Medikamente reduziert werden. Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite ist daher Vorsicht geboten. Frauen, die mit der "Pille" verhüten, sollten zusätzlich andere Verhütungsmethoden nutzen.

Apothekerin Dr. Beate Fessler