Neues aus der Arzneimittel-Pipeline

Orexinrezeptor-Antagonist gegen Schlafstörungen

Schlafstörungen zu behandeln ist noch immer ein Problem. In den letzten zwei Jahrzehnten gab es auf dem Hypnotikamarkt keine nennenswerten Neueinführungen, dafür zahlreiche Fehlschläge. Hoffnungsträger wie der extrasynaptische GABA-Rezeptor-Agonist Gaboxadol oder auch der Orexinrezeptor-Antagonist Almorexant schafften es nicht bis zur Markteinführung. Nichtsdestotrotz gilt das Orexinsystem als interessantes Target bei Schlafstörungen. Der zweite Anlauf soll nun gelingen, nämlich mit Suvorexant, der „Speerspitze dieser hochinteressanten Arzneistoffklasse“, so Wurglics. Die Neurotransmitter Orexin A und B sind im Hypothalamus an der Regulation der Weckreaktion beteiligt. Mit Orexinrezeptor-Antagonisten gelingt es, den Übergang vom Wachzustand zum Schlaf durch Blockade der Orexinrezeptoren zu unterstützen. Der duale Orexin-1- und 2-Rezeptorantagonist Suvorexant wird rasch resorbiert und penetriert gut durch die Blut-Hirn-Schranke. Bei Patienten mit primärer Insomnie über zwölf Monate konnte Suvorexant 40 mg (bei älteren Patienten 30 mg) die Einschlafzeit signifikant verkürzen, die Schlafdauer signifikant verlängern – ohne Wirkverlust über den gesamten Studienzeitraum. Doch es gibt Kritikpunkte. Die FDA hat Sicherheitsbedenken wegen der ausgeprägten Schläfrigkeit beim Autofahren unter hoher Dosis. Sie will deshalb als Startdosis 10 mg für die Mehrzahl der Patienten, verlangt die Verfügbarkeit einer 5-mg-Dosis und will nur Dosen bis 15 mg überhaupt zulassen. Ob die Zulassung gelingt, ist offen.

α4β7-Integrin-Blockade bei CED

Neues gibt es schon bald für Patienten mit schweren chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Während sich bislang eingesetzte Biologika gegen den Antikörper TNF-alpha richten, handelt es sich bei Vedolizumab (Entyvio^®) um einen Integrin-Antagonisten, der den für die Darmentzündung verantwortlichen Lymphozyten den Weg aus dem Blut in den Darm versperrt. Das Prinzip: Der humanisierte monoklonale Antikörper blockiert das α4β7-Integrin, einen Rezeptor, den die Lymphozyten benötigen, um aus dem Blut aus- und in den Darm einzuwandern. In klinischen Studien war Vedolizumab allerdings bei Colitis ulcerosa deutlich besser wirksam als bei Morbus Crohn. Auch die Verträglichkeit war höher. So waren ernsthafte Infektionen bei Colitis ulcerosa nicht häufiger als unter Placebo.

Arzneimittel gegen ein Arzneimittel

Zur immer wieder geäußerten Kritik zu den NOAK (neuen oralen Antikoagulanzien) gehört das Fehlen eines Antidots. Und das ist nicht trivial, so Dingermann. Auch die Pharmaindustrie hat diese Kritik auf den Plan gerufen und Antidote entwickelt, die die Therapie sicherer machen sollen. Bei Andexanet Alfa handelt es sich um ein rekombinantes modifiziertes Faktor-Xa-Molekül, das Faktor-Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban, Apixaban oder Edoxaban bindet und so deren Wirkung hemmt. Gegen alle NOAKs richtet sich das oral verfügbare Breitspektrum-Antidot PER977, eine chemisch-synthetische Substanz, die an Heparine sowie an zirkulierende direkte Faktor-XA- und IIa-Inhibitoren bindet und deren gerinnungshemmende Wirkung antagonisiert.

Hoffnung bei hämatologischen Tumoren

Innovativ auch die Entwicklung von Histondeacetylase(HDAC)-Inhibitoren, die vor allem bei hämatologischen Tumoren erfolgreich sein könnten. Dazu muss man Folgendes wissen: Der Einfluss einer genetischen Information auf den Phänotyp hängt wesentlich von der Transkriptionsrate eines Gens ab. Die Ablesbarkeit der DNA ist wiederum eine Frage des Acetylierungsgrads der Histone. Dabei gilt: Je höher der Acetylierungsgrad, umso aktiver die Gene, und umgekehrt. Eine Überaktivierung von HDAC führt deshalb zu einer Inaktivierung von Gensequenzen. Dies findet man bei einer Reihe hämatologischer Tumoren. HDAC-Inhibitoren machen es möglich, in das Transkriptionsgeschehen einzugreifen. In den USA bereits seit 2006 zugelassen ist Vorinostat. Eine höhere Effektivität aufgrund eines größeren inhibitorischen Potenzials zeigt Panobinostat, das im PANORAMA-Studienprogramm derzeit als 3th-line-Therapie bei multiplem Myelom untersucht wird.

PCSK9-Hemmung reduziert erhöhtes Plasma-Cholesterin

Ein hochspannendes Target bei familiärer Hypercholesterinämie, möglicherweise aber auch bei deutlich häufigeren nicht-familiären Erkrankungsformen ist nach Einschätzung von Dingermann die Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9). Die Hemmung von PSCK9 soll, verkürzt gesagt, zu einer verstärkten Expression hepatischer LDL-Rezeptoren führen, die letztlich dafür sorgen, dass LDL-Cholesterin vermehrt aus dem Plasma in die Leber aufgenommen wird. Ob dieses Prinzip in der Klinik funktioniert, wird derzeit in großen Studienprogrammen untersucht. 

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