Tipps für die Herstellung von Ophthalmika

Unter Zubereitungen am Auge fallen gemäß der Arzneibuchmonografie sterile, flüssige, halbfeste oder feste Zubereitungen, die zur Anwendung am Augapfel und/oder an der Bindehaut oder zum Einbringen in den Bindehautsack bestimmt sind. Für die rezepturmäßige Herstellung in der Apotheke kommen vor allem wässrige und ölige Augentropfen infrage; weitere Arzneiformen wie Augensalben, Augencremes, Augengele, Augentropfensuspensionen oder Augenbäder spielen eine untergeordnete Rolle. Lösungen zur Injektion ins Auge werden den Parenteralia und nicht den Ophthalmika zugerechnet.

Wurden in der Vergangenheit rezepturmäßig herzustellende Ophthalmika nicht selten verordnet, spielen sie heute im gängigen Apothekenbetrieb nur noch eine untergeordnete Rolle - von den rund acht Millionen Standardrezepturen, die jährlich in deutschen Apotheken zubereitet werden, entfällt nur ein kleiner Teil auf Ophthalmika. Gefragt sind rezepturmäßig hergestellte Ophthalmika heute vor allem für individuelle Therapien, bei Verwendung eines Bestandteils mit kurzer Haltbarkeit oder bei Fehlen oder Nicht-Verfügbarkeit eines entsprechenden Fertigarzneimittels.

Liegen standardisierte Rezepturen wie z. B. NRF-Rezepturen vor, kann auf diese zurückgegriffen werden. Problematischer ist die Anfertigung von Individualrezepturen, bei deren Zubereitung zahlreiche Einzelheiten zu beachten sind. Zur Orientierung kann auf die BAK-Arbeitshilfe „Herstellung der Zubereitungen zur Anwendung am Auge“ und auf die Angaben im NRF zurückgegriffen werden (siehe Kasten).

Die Zubereitung des Ophthalmikums kann in folgende Schritte untergliedert werden:

• Prüfung auf Plausibilität, Risikobewertung (in der Regel mittleres Risiko) und Anwendungsdauer
• Formulierung der korrekten Rezepturvorschrift (Auswahl und Berechnung der erforderlichen Menge der Wirk- und Hilfsstoffe, Festlegung eines geeigneten Herstellprozesses, Berücksichtigung von Sterilität, Konservierung, Partikelfreiheit, Tonizität, Viskosität, Stabilität der Zubereitung)
• Berechnung der Hilfs- und Wirkstoffe (diese sowie die Einwaage haben stets nach dem Vier-Augen-Prinzip zu erfolgen)
• Bereitstellung benötigter Materialien. Dazu gehören geprüfte Ausgangsstoffe (nach Möglichkeit sollten diese in gelöster Form eingesetzt werden) und bei Bedarf Konservierungsmittel-Stammlösungen nach NRF. Bei wässrigen Augentropfen wird Wasser für Injektionszwecke (Ampuwa^® oder ein vergleichbares Produkt) verwendet, bei öligen Augentropfen hitzesterilisierte Öle (Sterilisation bei trockener Hitze 160°C/zwei Stunden) wie raffiniertes Erdnussöl, mittelkettige Triglyceride oder Mischungen, um eine geeignete Viskosität zu erhalten. Benötigte sterile Einmalhilfsmittel sind u. a. Membranfiltervorsätze (Polyethersulfon für wässrige Lösungen, Polytetrafluorethylen für ölige Lösungen), Kanülen sowie Spritzen mit Kunststoffkolben (Gummidichtung vermeiden aufgrund einer möglichen Abgabe von Silikon und möglicher Quellung von Ölen). Darüber hinaus werden sterile bzw. keimarme Herstellungsgeräte und Primärpackmittel bereitgestellt wie z. B. steril verpackte oder sterilisierbare Behältnisse mit Sicherheitsverschluss, Augen­tropfflaschen aus Braunglas oder Kunststoff, Augensalbentuben aus Aluminium, autoklavierbare Einmaldosenbehältnisse aus Kunststoff, Einmalspritzen mit Verschlusskonus und autoklavierbare Flaschen für Augenwässer.
• Vorbereitung des Arbeitsplatzes unter Beachten der Arbeitsschutzmaßnahmen und der Personalhygiene (Produkt- und Personenschutz). Dazu zählt eine korrekte Desinfektion der Hände und der Arbeitsfläche sowie der Einsatz steriler Hilfsmittel. Zudem sollte auf entsprechende Schutzkleidung (geschlossener Kittel, Kopfhaube, Mundschutz, sterile Einmalhandschuhe) geachtet werden. Falls möglich, im Laminar-Air-Flow (zwingend bei nicht kon­servierten, wässrigen Augentropfen und Augenbädern), ansonsten in einem weitgehend geschlossenen System arbeiten.

Zweiter Schritt: Zubereitung der Rezeptur

Steht eine sterile Werkbank zur Verfügung, sollten Ophthalmika unter Laminar-Air-Flow-Bedingungen zubereitet werden. Diese Arbeitsbedingungen erscheinen bei der Herstellung von Ophthalmika mit hohem Verkeimungsrisiko wie etwa nicht konservierten wässrigen Augentropfen oder Augenbädern zwingend erforderlich. Ophthalmika mit einem geringeren Hygienerisiko können in einem staubarmen, geschlossenen Raum (Rezeptur) hergestellt werden. Zur Reduktion der Kontaminationsgefahr sollte die Zubereitung in einem weitgehend geschlossenen System unter Verwendung steriler Einmalartikel erfolgen. Da bei Inprozess-Prüfungen und der Sterilfiltration Verluste auftreten, sollte die Ansatzmenge großzügig berechnet werden (Überschuss von 10 bis 20%).

Für die Herstellung halbfester Zubereitungen findet sich im NRF eine Methode zur Zubereitung von Emulsionsaugensalben. Dabei wird ein Spritze-Spritze-System als steriler, in sich geschlossener Bereich zur Herstellung genutzt (siehe Abb. 1 und 2). Weitere ausführliche Angaben zur Zubereitung unterschiedlicher Arzneiformen zur Anwendung am Auge finden sich z. B. im DAC/NRF oder in der BAK-Arbeitshilfe „Herstellung der Zubereitungen zur Anwendung am Auge“. Von einer rezepturmäßigen Herstellung von Suspensions-Augentropfen sowie Suspensionssalben zur Anwendung am Auge wird in der Regel aus Gründen der Arzneimittelsicherheit abgeraten, da die strenge Begrenzung der Teilchengröße nicht garantiert werden kann.

Eine thermische Sterilisation ist oftmals aufgrund der Hitzeempfindlichkeit der Rezepturbestandteile oder aufgrund fehlender geeigneter Behältnisse nicht möglich. Daher erfolgt die Sterilisation meist über eine Filtration durch einen geeigneten Membranfilter. In der Regel werden Sterilfilter mit einer Porengröße von 0,2 oder 0,22 µm eingesetzt und wässrige (mittels Filter aus Polyethersulfon) oder ölige Augentropfen (mittels Polytetrafluorethylen) in das sterile Endbehältnis (durch die sterile Verpackung) injiziert (siehe Abb. 3).

Auch bei einer nachfolgenden Hitzesterilisation ist eine Sterilfiltration durchzuführen, um eine Partikelfreiheit zu gewährleisten (siehe Tabelle).

Inprozess-Prüfungen dienen dem Nachweis, dass bei der Zubereitung keine visuell sichtbaren Fehler unterlaufen sind. So werden etwa Klarheit, Farbe, pH-Wert und Partikelfreiheit der Lösung, die Unversehrtheit des sterilen Schutzbeutels bei Verwendung vorsterilisierter Behältnisse und die Unversehrtheit des Filters nach der Blasendruckmethode (Bubble-Point-Test, siehe Kasten) überprüft. Da die Sterilität der Zubereitung nicht geprüft werden kann (zerstörende Prüfung), sind in zeitlichen Abständen externe Kontrollen (z. B. durch ein externes Labor oder die Teilnahme an Ringversuchen) empfehlenswert.

Die Kennzeichnung des Abgabebehältnisses erfolgt nach § 14 ApBetrO. |