Hilfe bei seltenen Krankheiten

Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen

Der englische Ausdruck „Orphan“ steht für „Waise“ oder „Waisenkind“. In der Arzneimitteltherapie wird dieser Begriff im Zusammenhang mit einer seltenen Erkrankung genutzt. Orphan Drugs sind Arzneimittel zur Behandlung von seltenen Erkrankungen (Orphan Diseases) und beziehen sich auf eine kleine Zielpopulation oder ein begrenztes Indikationsgebiet. Die Orphan Drugs sind so vielfältig wie die Indikationen selbst. Es wurden bereits Antikörper sowie Small Molecules zugelassen, es werden neue Arzneimittel entwickelt und „alte“ Arzneimittel finden neue Verwendung.

Zurzeit sind durch die Europäische Kommission 118 Orphan Drugs zugelassen und 1192 erhielten eine Ausweisung als Arzneimittel für seltene Erkrankungen (Orphan Designa­tion [11]. Es ist anzumerken, dass es keine „Orphan-Medizinprodukte“ oder „Medizinprodukte gegen seltene Leiden“ gibt: die wörtliche Übersetzung von „Orphan Medicinal Products“ ins Deutsche ist irreführend. Medizinprodukte werden im englischen Medical Devices genannt. Lediglich Orphan Drugs können mit wirtschaftlichen Anreizen gefördert werden. Alle zugelassenen Arzneimittel für seltene Erkrankungen in der EU werden von der Europäischen Kommission im Community-Register geführt (http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/orphreg.htm).

Obwohl Japan, Amerika und die EU-Länder Zulassungskriterien vereinheitlichen, bestehen Unterschiede der Beurteilungskriterien, da seltene Erkrankungen länderspezifisch definiert werden. Als „selten“ gilt eine Krankheit dann, wenn sie mit folgender Prävalenz auftritt:

• in der EU weniger als fünf/10.000 Einwohner,
• in den USA weniger als 7,5/10.000 Einwohner [4] und
• in Japan weniger als vier/10.000 Einwohnern.

Ebenfalls als „selten“ eingestuft wird eine Inzidenz von

• in der EU weniger als 230.000 Erkrankungen/Jahr,
• in den USA weniger als 200.000 Erkrankungen/Jahr [4] und
• in Japan weniger als 50.000 Erkrankungen/Jahr.

Regulatorische Historie der Orphan Drugs

Erstmals gesetzlich verankert wurden seltene Arzneimittel 1983 im Orphan Drug Act in den USA. Schon damals wurde festgestellt, dass nur wenige Pharmaunternehmen im Indikationsgebiet von seltenen Erkrankungen forschten und Arzneimittel entwickelten. Aufgrund der Erwartung von geringen Absatzzahlen wurde auf diesem Gebiet kaum investiert. Um den Erkrankten Therapiemöglichkeiten bieten zu können, wurden in den USA Gesetze geschaffen, um die fehlenden wirtschaftlichen Anreize zu kompensieren [4]. 1997 folgten Japan und Singapur diesem Beispiel. Nachdem 1998 Australien einen äquivalenten Gesetzesbeschluss verabschiedete, zog 1999 auch Europa nach.

Zulassung von Orphan Drugs

Damit nach der Orphan Regulation ein Orphan Drug zugelassen werden kann, muss für den Wirkstoff ein „wesentlicher Beitrag zur Patientenversorgung“ nachgewiesen werden. Im Englischen spricht man von der Major Contribution to Patient Care. Der Nutzen dieses Medikaments muss für den Patienten spürbar sein, die Lebensqualität muss durch dieses Arzneimittel maßgeblich verbessert werden. Dies wäre auch gewährleistet, wenn die Intervention deutlich besser verträglich ist. Da spezifische Behandlungsmethoden bei einer seltenen Erkrankung fehlen, ist in den meisten Fällen dieser wesentliche Beitrag zur Patientenversorgung bereits durch die Voraussetzungen der Seltenheit des Leidens gegeben.

In der 2. Phase hat das CHMP weitere 60 Tage, um offene Punkte zu identifizieren. Der Antragsteller kann fehlende Belege innerhalb des 2. Clockstop binnen 30 Tagen nachreichen. Nach dem 181. Tag des Zulassungsverfahrens kommt es zur Anhörung des Antragstellers (Hearing) durch das CHMP. Alle vorliegenden Informationen wie der Zulassungsantrag und die Stellungnahme von Rapporteur und Co-Rapporteur werden zur Entscheidungsfindung mit einbezogen. Eine endgültige Zulassung oder Ablehnung des Antrages wird von der Europäischen Kommission ausgesprochen. Wenn eine zentrale Zulassung erteilt wird, muss ein neuer Bewertungsreport zusammengestellt werden, der European Public Assessment Report (EPAR). Dieser wird der allgemeinen Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt. Nach dem 210. Tag der Zulassung schließt sich die Übersetzung der informativen Texte in die jeweilige Amtssprache der EU-Mitgliedsländer an. Für ein zentrales Zulassungsverfahren (Centralized Procedure) werden insgesamt 300 Tage veranschlagt [2]. Grundsätzlich sind für eine zentrale Marktzulassung verlässliche Daten unabdingbar. Diese Unterlagen können nicht immer vollständig oder statistisch ausreichend belastbar sein, da es bei Orphan Drugs oft schwierig ist, eine statistische Aussagekraft in klinischen Studien zu belegen. Daher gibt es zwei besondere regulatorische Optionen im zentralen Zulassungsverfahren:

• die Marktzulassung unter Beauflagung oder
• eine Marktzulassung, die unter bestimmten Voraussetzungen gewährt werden kann. Hierbei müssen nicht wie üblich pivotale klinische Daten vorgelegt werden, diese können nachgereicht werden [2].

Bei der ersten Möglichkeit, der Conditional Marketing Authorisation, wird ein dringend benötigtes Arzneimittel zugelassen, dessen vorläufige Nutzen-Risiko-Abwägung positiv ausfällt. Klinische Daten sollten weiterhin erhoben werden. Wenn es zur Erfüllung der Auflagen kommt (z. B. die klinische Datenlage Signifikanz-Niveau erreicht), wird eine „normale“ zentrale Zulassung erteilt.

Im Gegensatz dazu kommt es bei der älteren Option Marketing Authorisation under Exceptional Circumstances selten zur Vervollständigung des Dossiers (Artikel 14(8) EG/726/2004) [6]. Es handelt sich um Zulassungen in Ausnahmefällen, wenn es keine Möglichkeiten zur pivotalen klinischen Datenerhebung gibt. Das ist z. B. der Fall, wenn auch bei einem langfristigen Follow-up nicht zu erwarten ist, dass in Phase III der klinischen Entwicklung statistische Signifikanz erreicht wird. Beide Möglichkeiten der Zulassung stellen Ausnahmen dar.

Rechtlicher Rahmen der Orphan Drugs

Damit die Vorteile eines Arzneimittels gegen seltene Erkrankungen nur denjenigen Unternehmen zugute kommen, welche auf seltene Indikationen hinarbeiten, ist ein geeigneter rechtlicher Rahmen erforderlich. Die Orphan Regulation EG/141/2000 erfüllt den Zweck, ein europäisch zentrales Verfahren für Arzneimittel gegen seltene Leiden zu schaffen und Anreize für die Erforschung, Entwicklung und das Inverkehrbringen von Orphan Drugs zu setzen [1].

Einzelheiten, Definitionen und Fragestellungen rund um die Marktexklusivität klärt ergänzend zur Orphan Regulation die Verordnung EG/847/2000 [5]. In dieser Verordnung wird zunächst der Begriff des Arzneimittels gegen seltene Leiden geklärt. Es werden weitere Begriffe definiert, wie beispielsweise ähnliches Arzneimittel (Similar Medicinal Product) und klinische Überlegenheit (Clinical Superiority). Diese Abgrenzung ist notwendig, wenn ein weiteres Arzneimittel den gleichen Markt beansprucht (Similarity Assessments), was bei Zulassungen von mehreren Orphan Drugs innerhalb einer Indikation der Fall sein kann (siehe hierzu auch den Artikel „Ähnlich, gleich oder klinisch überlegen? Das Similarity Assessment bei Orphan Drugs“, S. 66) [5].

Zusätzliche Vorteile ergeben sich, wenn ein Orphan Drug bei Marktzulassung einen Pedeatric Investigation Plan aufweist, dies wird in der Pediatric Regulation EG/1901/2006 erläutert. Als Beispiel dient das Nephroblastom (Wilms-Tumor), als eine Erkrankung, die selten und (fast) ausschließlich bei Kindern vorkommt. Die allgemeine rechtliche Grundlage zur zentralisierten Marktzulassung eines Orphan Drugs bietet die EG/726/2004, die jeweiligen Zuständigkeiten der Behörden und Gremien werden ebenfalls geregelt [6]. Die Nutzung der Conditional Marketing Authorisation für Orphan Drugs wird in der Verordnung EG/507/2006 ausgeführt.

Da bisher nur die Industrienationen (z. B. USA, Japan, Europa, Singapur, Australien) eine Orphan-Drug-Gesetzgebung implementiert haben und große Teile der Welt von der Versorgung mit wichtigen Orphan Drugs nicht profitieren, wäre eine globale Strategie sicherlich wünschenswert.

Auch würde durch mehr Patienten in einer Indikation (höhere Fallzahlen) die benötigten Arzneimittel mit höherer klinischen Evidenz entwickelt werden. Durch eine veränderte Gesamtpopulation wäre die Prävalenz weltweit betrachtet auch anders verteilt im Vergleich zu lokal eingegrenzten Populationen. In diesem Zusammenhang kann die Tuberkulose als eines von vielen Beispielen dienen (allein 2014 wurden drei Orphan Drugs in dieser Indikation zugelassen). Diese Krankheit ist in der Europäischen Union selten, andernorts jedoch eine erschreckend häufige, sehr reale Bedrohung.

Zudem ist es gerade bei der geringen Population der Orphan Indikationen wichtig, dass Ärzte und medizinisches Fachpersonal auch auf seltene Leiden sensibilisiert werden und somit frühzeitig mit individuellen Therapien helfen können. |