Paroxetin doch nicht besser als Placebo

Evidenzbasierte Medizin ist heutzutage ein wichtiges Thema, doch um wirklich evidenzbasiert behandeln zu können, ist eine Vielzahl von Daten aus klinischen Studien notwendig. Wenn diese Daten jedoch nur selektiv publiziert oder durch ungeeignete Analyseverfahren geschönt werden, können sie die Fakten verschleiern und verhindern, dass Patienten die bestmögliche Versorgung erhalten. Deshalb hat Peter Doshi 2013 im British Medical Journal eine Initiative namens „RIAT“ (Restoring Invisible and Abandoned Trials) gestartet, die helfen soll, Daten aus abgebrochenen oder verfälschten Studie neu zu analysieren. Eine solche Neu-Analyse zur Sicherheit und Effektivität von Antidepressiva bei Jugendlichen wurde vor Kurzem veröffentlicht.

Die ursprüngliche „Studie 329“ wurde von SmithKline Beecham (mittlerweile GlaxoSmithKline) in Auftrag gegeben und zwischen 1994 und 1998 in 12 nordamerikanischen psychiatrischen Kliniken durchgeführt. 275 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren in einer mindestens acht Wochen langen schwerdepressiven Phase erhielten entweder Imipramin, Paroxetin oder Placebo. Obwohl sich die Ansprechrate in den drei Gruppen nicht signifikant unterschied, folgerten die Autoren, dass Paroxetin „allgemein effektiv und sicher zur Anwendung bei schweren Depressionen bei Jugendlichen“ ist. Diese Ergebnisse benutzte SmithKline Beecham daraufhin, um den Off-label-Use von Paroxetin bei Jugendlichen zu fördern. Die Studie wurde von vielen Fachleuten angezweifelt, besonders nachdem sich herausstellte, dass ein Ghostwriter einer PR-Firma für die Überarbeitung der Publikation beauftragt worden war.

Hersteller erschwert die Reanalyse

Daher baten die RIAT-Forscher GSK um die vollständigen Studiendaten für eine neue Analyse. Als die Firma schließlich zustimmte, stellte sie die 77000 Seiten an Patientendaten über ein Internetportal zur Verfügung, das nur Zugriff für eine Person auf eine Seite gleichzeitig und keine Möglichkeit zum Ausdrucken oder Kommentieren des Textes bot. Unter diesen Bedingungen konnten nicht alle 275 Patienten analysiert werden, und die Forscher beschlossen, sich auf die 85 vorzeitigen Studienabbrecher und die acht Fälle von suizidalem Verhalten zu konzentrieren (insgesamt 34% der Patienten).

Bei der Neuauswertung kein Unterschied zu Placebo

Die Reanalyse zeigte keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Effektivität von Paroxetin oder Imipramin gegenüber Placebo. So fiel der HAM-D-Score (Hamilton Depression Scale zur Beurteilung des Schweregrades einer Depression, Werte von 0-66) in der Placebo-Gruppe um durchschnittlich 9,1 Punkte, in der Imipramin-Gruppe nur um 9,0 Punkte und in der Paroxetin-Gruppe um 10,7 Punkte. Die Rückfallquote (HAM-D außerhalb des Ansprechbereichs oder absichtliche Überdosis) lag bei 62% (Placebo), 64% (Imipramin) und 65% (Paroxetin). Die Originalpublikation konnte eine höhere Effektivität nur nachweisen, indem das Studienprotokoll geändert und primäre und sekundäre Endpunkte nachträglich neu definiert wurden.

Die Daten für die aufgetretenen Nebenwirkungen wurden nach heutigen Standards neu kodiert. In der Originalstudie wurde ein Kodierungssystem verwendet, das z. B. nicht zwischen psychiatrischen und neurologischen Symptomen unterscheidet. So stieg die Zahl der Fälle von suizidalem oder selbstverletzendem Verhalten in der Neu-Analyse von fünf (Paroxetin), drei (Imipramin) und einem (Placebo) auf elf (Paroxetin), vier (Imipramin) und zwei (Placebo). Diese Vorkommnisse wurden von den Originalautoren verharmlosend als emotionale Labilität klassifiziert. Ebenso wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einer Häufigkeit unter 5% ignoriert. Dadurch wurden in der ursprünglichen Publikation von 265 Fällen von Nebenwirkungen unter Paroxetin gesprochen, während die Studie von 338 Fällen berichtete und die RIAT-Forscher 481 Fälle fanden.

Vorzeitige Entblindung

Zudem stellte sich heraus, dass in mehreren Fällen eine Entblindung vor der Bewertung der Vorkommnisse und ihres Zusammenhangs mit der Studienmedikation stattgefunden hatte. So wurde ein Fall von Suizidalität unter Placebo als definitiv medikationsverursacht dargestellt (mangelndes Ansprechen auf die Therapie), während von elf Fällen unter Paroxetin angeblich nur einer im Zusammenhang mit der Studienmedikation stand. Ebenso wurde der Anstieg an psychiatrischen Nebenwirkungen unter Paroxetin in der Ausschleichphase ignoriert, der für ein Abhängigkeitspotenzial des Wirkstoffs spricht.

Obwohl die RIAT-Analyse nur 34% der Fälle analysieren konnte, zeigte sie doch Abweichungen vom Studienprotokoll, wie z. B. Brüche der Verblindung. Nebenwirkungen wurden durch verharmlosende Kodierungen und zweifelhafte Beurteilungen der Zusammenhänge mit der Studienmedikation verschleiert und so die Aussage getroffen, dass Paroxetin zur Behandlung von schwerdepressiven Jugendlichen geeignet wäre. Dieser Fall zeigt, wie wichtig eine kritische Betrachtung von Studienergebnissen und mehr Transparenz bei der Durchführung von klinischen Studien ist. |