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Impfstoffe – eine besondere Kategorie von Arzneimitteln

Sechs Wochen alten Babies, die eigentlich gesund sind, etwas zu injizieren – da muss man sich schon sehr sicher sein, dass diese Injektion keinen Schaden anrichtet und ausreichend Nutzen bringt. Auch ältere Impflinge sollten sich fit und gesund fühlen, wenn sie eine Vakzine verabreicht bekommen – schließlich wird bei einer aktiven Immunisierung das Immunsystem mobilisiert. Sind die körpereigenen Abwehrkräfte jedoch schon anderweitig gefordert, kann eine Impfung hier eher störend wirken und zu heftigen Reaktionen oder gar zu Erkrankungen führen. Impfstoffe werden prinzipiell also Gesunden verabreicht, weshalb sich andere Nutzen-Risiko-Fragen stellen mit einem sehr viel stärkeren Fokus auf Qualität und Sicherheit als bei Wirkstoffen zur Therapie einer (schwerwiegenden) Krankheit: Der Nutzen der Vakzinierung bleibt für die Impflinge zunächst relativ vage – ist doch unsicher, ob es überhaupt zu einer Infektion kommen wird. Umso schwerer wiegt ein mögliches Risiko durch schädigende Bestandteile, Verunreinigungen, unzureichende Inaktivierung der Pathogene etc. Wie relevant diese Nutzen-Risiko-Abwägung ist, sieht man daran, dass in vielen Ländern von der sehr preiswert herstellbaren Polio-Schluckimpfung auf sicherere Impfstoffe gewechselt wurde, die inaktivierte Viren enthalten – kam und kommt es doch immer wieder zu seltenen Fällen einer Impfvirus-Poliomyelitis nach einer Schluckimpfung.

Impfstoffe müssen also besonders sicher und qualitativ hochwertig sein. Gleichzeitig sind die Moleküle, die typischerweise verimpft werden, biogenen Ursprungs und stammen aus einer sehr komplexen Matrix. Unter diesen Umständen ein reines Antigen für Impfstoffe zu isolieren, ist eine große Herausforderung. Kein Wunder also, dass jede Produktionscharge einer Vakzine vom Paul-Ehrlich-Institut im Rahmen der staatlichen Chargenprüfung geprüft und freigegeben werden muss.

Die Influenza-Impfstoffe

Drei verschiedene Influenza-Impfstoffe sind laut Liste des PEI bereits ausverkauft: zum einen die trivalente Vakzine Begripal^® von Hexal (laut Rote Liste 1 Fertigspritze zu 18,49 Euro, 10 Fertigspritzen zu 86,08 Euro) und zum anderen die beiden tetravalenten Impfstoffe Fluenz^® Tetra von Astra Zeneca (laut Rote Liste 1 Nasenapplikator zu 36,09 Euro, 10 Nasenapplikatoren zu 249,94 Euro) und Influsplit^® Tetra von GSK (laut Rote Liste 1 Fertigspritze zu 23,00 Euro, 10 Fertigspritzen zu 131,09 Euro).

Jedes Jahr im Februar gibt die Weltgesundheitsorganisation WHO die Empfehlung heraus, welche Influenza-Virusstämme für die Impfstoffherstellung verwendet werden müssen. Basis dafür sind die Meldedaten der auf der Nord- bzw. Südhalbkugel aufgetretenen Grippefälle. Für die Saison 2015/2016 wurden die Stämme A/California/07/2009 (H1N1) pdm 09-ähnlich, A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2)-ähnlich und B/Phuket/3073/2013-ähnlich (Yamagata-Linie) für die trivalenten Impfstoffe und eventuell zusätzlich noch B/Brisbane/60/2008 (Victoria-Linie) für eine tetravalente Vakzine empfohlen. Mit dieser im Vergleich zum Vorjahr etwas modifizierten Zusammensetzung wurde einerseits darauf reagiert, dass die Virus-A-H3N2-Komponente in der letzten Saison keinen ausreichenden Schutz geliefert hat. Zusätzlich wurde der B-Virusstamm im Vergleich zum Vorjahr ausgetauscht.

Seit 2013 werden neben trivalenten Influenza-Impfstoffen auch tetravalente Influenza-Impfstoffe angeboten.

Sobald die empfohlenen Virusstämme zur Verfügung stehen, kann mit der Produktion der Impfstoffe begonnen werden, die mehrere Monate in Anspruch nimmt. Allein der Schritt, ausgehend von ca. 1 ml zur Verfügung gestelltem Saat-Virusmaterial ausreichende Mengen Viren für die Produktion herzustellen, dauert mindestens vier Wochen.

Die besondere Situation bei Influenza-Impfstoffen

Nach wie vor werden die Influenza-Impfstoffe in angebrüteten Hühnereiern hergestellt, die von spezifiziert pathogenfreien Herden stammen. Unter optimalen Bedingungen kann aus einem Ei Virusmaterial für ein oder zwei Impfdosen gewonnen werden – wohlgemerkt pro Stamm. Für den tetravalenten Impfstoff werden also auch vier statt nur drei „Ansätze“ Hühnereier für eine bestimmte Impfdosismenge benötigt. Bei neuen Virusstämmen besteht zudem die Unsicherheit, ob sie sich gut in Hühnereiern vermehren lassen. In der Vergangenheit kam es immer wieder einmal zu Lieferengpässen bei Grippe-Impfstoffen, weil nicht ausreichende Mengen Hühnereier der geforderten Qualität zur Verfügung standen oder weil Virusstämme zu aggressiv waren und die Hühnereier zu sehr schädigten, wodurch die Ausbeute dramatisch reduziert wurde.

Zu Beginn der Produktion muss also die Entscheidung getroffen werden, wie viele Impfdosen hergestellt werden sollen. Wird die Produktionsmenge zu hoch angesetzt, bleiben die Hersteller auf den Impfstoffen sitzen. Wird die Menge zu niedrig angesetzt, kommt es im Laufe der Impfsaison zu Lieferengpässen und die Verbraucher beschweren sich.

Laut Herstellerangaben hat GSK die Produktion des tetravalenten Influenza-Impfstoffes im Vergleich zum Vorjahr um mehr als die Hälfte gesteigert und an die verschiedenen Länder, die bereits vorab bestellt hatten, wie USA, Brasilien, Südkorea, Belgien, Italien und natürlich auch Deutschland ausgeliefert.

Für die Saison 2015/2016 wurden seit Anfang August – also nur sechs Monate nachdem die Empfehlung der WHO ausgesprochen wurde – vom Paul-Ehrlich-Institut fast 21 Millionen Impfdosen freigegeben. Das sind ungefähr drei Millionen Dosen mehr als für die Vorjahressaison und das, obwohl 2014 selbst die knapp 18 Millionen Impfdosen nicht komplett abgerufen wurden und noch Reste vernichtet werden mussten. Und dennoch sind jetzt bestimmte, vor allem tetravalente, Grippe-Impfstoffe bereits ausverkauft. Offensichtlich haben die Hersteller GSK für Influsplit^® Tetra und Astra Zeneca für Fluenz^® Tetra den Bedarf an tetravalentem Impfstoff in Deutschland unterschätzt. Die Nachfrage war deutlich größer, obwohl die gesetzlichen Krankenkassen für ihre Kunden nur die wesentlich billigere trivalente Vakzine bezahlen. Aber nachdem in der letzten Grippesaison sehr viele Krankheitsfälle aufgetreten waren – zum Teil auch trotz Impfung – wollten offensichtlich in dieser Saison viele „auf Nummer sicher“ gehen und sich vorsichtshalber den tetravalenten Impfstoff verabreichen lassen. Zumal bereits darauf hingewiesen wird, dass in Australien eine Grippe-Epidemie durch ein Influenza-B-Virus ausgelöst wurde, das im dortigen Impfstoff nicht enthalten war und in Europa nur den tetravalenten Vakzinen beigemischt ist. Auf derartige, recht spontane Entscheidungen der Verbraucher können Hersteller nicht mehr rechtzeitig reagieren. Eine Nachproduktion für die laufende Saison ist durch die lange Herstellungszeit nicht mehr möglich. Allerdings stehen nach wie vor 17 verschiedene trivalente Impfstoffe zur Verfügung, die auch einen gewissen Schutz vor einer echten Grippe bieten.

Die Kombinationsimpfstoffe mit bis zu sechs Komponenten

Die derzeit nicht lieferbaren Kombinationsimpfstoffe setzen sich alle aus Diphtherie-Toxoid, Tetanus-Toxoid, Pertussis-Antigenen und inaktivierten Polioviren zusammen, eventuell noch zusätzlich versetzt mit Haemophilus-influenzae-Typ-b-Antigen und rekombinant hergestelltem Hepatitis-B-Oberflächenprotein. Jede Komponente muss gesondert hergestellt werden und stellt ganz unterschiedliche Ansprüche an die Produktion. Für die Toxoide müssen die grampositiven Bakterien Clostridium tetani und Corynebacterium diphtheriae kultiviert und das Exotoxin isoliert und inaktiviert werden. Vom gramnegativen Bakterium Bordetella pertussis werden drei verschiedene Antigene isoliert: das filamentöse Hämagglutinin, das inaktivierte Exotoxin Pertussistoxin und das Membranprotein Pertactin. Die Poliomyelitis-Komponente besteht aus inaktivierten Viren dreier unterschiedlicher Stämme der Typen 1 (Mahoney), 2 (MEF 1) und 3 (Saukett), die jeweils separat in Vero-Zellen angezüchtet und isoliert werden müssen. Ist zusätzlich das Haemophilus-­influenzae-Typ-b-Antigen enthalten, müssen Polysaccharide aus der Zellhülle der gramnegativen Bakterien isoliert werden. Da diese Moleküle jedoch selbst nicht ausreichend immunogen sind, werden sie in einem weiteren Produktionsschritt an das Tetanus-Toxoid konjugiert. Vergleichsweise „einfach“ ist demgegenüber die Herstellung der Hepatitis-B-Komponente: Hierfür wird das Oberflächenantigen HBsAg rekombinant in Hefezellen exprimiert und aufgereinigt.

Wenn die Komplexität zum Problem wird

Allein schon, wenn man diese Aufzählung liest, kann man sich vorstellen, dass die Herstellung eines entsprechenden Impfstoffes nicht ganz trivial und relativ zeitaufwändig ist (Abb. 1). Fällt eine Komponente wegen irgendeines Problems aus, ist die Produktion dieses Impfstoffs komplett gestoppt.

Betrachtung der Gesamtsituation

Mit der neuen Liste des PEI zu Lieferengpässen bei Impfstoffen ist nun ein sehr schneller Überblick möglich, der einem durchaus einen Schrecken einjagen kann. Allerdings kann hier ein Mehr an Transparenz auch ein falsches Bild zeichnen. Denn bekanntlich ist es auch in der Vergangenheit immer wieder zu Lieferengpässen gekommen, die deutlich weniger prominent wahrgenommen wurden, weil die Versorgung dennoch gewährleistet war. Bisher ist das Thema „Drohende Infektionsgefahr durch fehlende Impfstoffe“ noch nicht bei „Spiegel online“, „Focus online“ oder „Bild online“ angekommen. In Fachkreisen wird jedoch darüber diskutiert, dass die Rabattierung der Impfstoffe einerseits und die Monopolisierung der Herstellung andererseits auf lange Sicht die Versorgung beeinträchtigen können. Im Moment scheint die Versorgung noch nicht wirklich gefährdet zu sein, da es immer noch Alternativen und Ausweichmöglichkeiten gibt, die in den Zusatzinformationen der PEI-Liste aufgeführt werden. Hinsichtlich der Monopolisierung der Produktion ist es natürlich durchaus auffällig, dass GSK und Sanofi Pasteur MSD inzwischen die beiden großen Impfstoffhersteller sind, die den Markt dominieren. Auf der anderen Seite können es sich nur wenige Firmen leisten, über Monate hinweg aufwändige und qualitativ sichere Impfstoffe herzustellen, um dann eventuell feststellen zu müssen, dass die gesetzlichen Krankenkassen einem anderen Hersteller den Zuschlag erteilen.

Noch ein Aspekt in eigener Sache: Für diesen Artikel erwies sich die Recherche deutlich mühsamer als das gemeinhin der Fall ist. Man spricht offensichtlich nicht gern über vermeintliche Schwächen, und schon gar nicht schreibt man darüber. Vielmehr zeigen sich die Hersteller sehr zurückhaltend und etwas zugeknöpft, wenn man detailliertere Informationen nachfragt. Das ist ein erhebliches Handicap für denjenigen, der möglichst objektiv informieren möchte. Zurückgehaltene Fakten lassen Platz für Spekulationen, und die fallen hierzulande leider meist negativ aus. Es wäre daher wünschenswert, wenn dem von vielen Deutschen als negativ wahrgenommenen Image der Pharmaindustrie an geeigneter Stelle mit einer angemessenen Informations-Offensive für Fachleute und Laien begegnet würde. |