Oleogele

Die recht kurze Beschreibung der Oleogele und dazu noch die explizite Erwähnung des Gels aus Paraffinöl und Polyethylen verwundert an dieser Stelle doch etwas, da im Ph.Eur. die Monografien zu den Darreichungsformen in der Regel wesentlich allgemeiner gehalten sind. Genau aus diesem Grund lohnt es sich, hier einmal genauer hinzusehen.

Im englischen Sprachgebrauch Organogele

Lipophile Gele werden im englischen Sprachgebrauch und damit auch häufig in der wissenschaftlichen Literatur nicht als Oleogele, sondern als Organogele bezeichnet. Sie werden nicht nur in der Pharmazie, sondern auch in der Kosmetik und der Lebensmitteltechnologie angewendet. Oleogele können gemäß der chemischen Struktur ihres Gelbildners – polymerer Gelbildner oder niedermolekularer Gelbildner – klassifiziert werden. Polymere immobilisieren unpolare Lösungsmittel durch die Bildung dreidimensionaler Netzwerke mittels physikalischer Interaktion aufgrund von Wasserstoffbrücken-, van der Waals- oder π-π-Wechselwirkungen. Auch bei der Selbstorganisation niedermolekularer Gelbildner spielen diese Interaktionen eine wichtige Rolle, da sie die Bildung ausreichend langer und überlappender Assoziate ermöglichen und so die Gelierung induzieren.

Hydrophobes Basisgel DAC

In der Apotheke ist sicher das hydrophobe Basisgel DAC das bekannteste Oleo- bzw. Organogel. Es wird in einem indus­triellen Verfahren aus 95 Massenteilen dickflüssigem Paraffinöl und 5 Massenteilen Hochdruck-Polyethylen durch Zusammenschmelzen bei 130 °C und schlagartiges Abkühlen mit einer Geschwindigkeit von 10 Kelvin pro Sekunde hergestellt. Die Gelbildung kommt durch den Aufbau eines Netzwerks aus Polyethylen-Kristalliten zustande [1]. Resultat ist ein farbloses, durchschimmerndes weiches Gel, das mit Wasser von der Haut nicht abwaschbar ist. In vielen Anwendungseigenschaften ähnelt das hydrophobe Basisgel DAC damit der Vaseline, zeigt im Unterschied aber deutlich weniger Konsistenzveränderung im Temperaturbereich von –15 °C bis +60 °C oder bei Zusatz hoher Arzneistoffmengen.

Hochdisperses Siliciumdioxid vermag in Konzentrationen von 5 bis 10% pflanzliche und tierische Öle, Silicon- und Mineralöle zu gelieren. Es bildet in unpolaren Flüssigkeiten ein netz- bis wabenartiges Sphärokolloid-Gelgerüst (siehe Abbildung 1A), in dem die Verknüpfung der Siliciumdioxid-Teilchen entweder direkt zwischen zwei Silanol-Gruppen oder über Wasserstoffbrückenbindungen nach Zugabe kurzkettiger Additive, wie zum Beispiel geringer Mengen Wasser, zustande kommt. Die entstehenden klaren Gele werden von der Haut reizlos vertragen, fühlen sich aber rau an und können je nach Konzentration die Haut austrocknen. Sie gelten deshalb als kosmetisch nicht akzeptabel und werden nur selten verwendet [2]. Organo-modifizierte Bentonite/Hectorite (Clayton^®/Benton^®) besitzen hingegen gute Gelbildungseigenschaften und werden meist in kosmetischen Anwendungen für Oleogele eingesetzt. Diese ursprünglich hydrophilen Tonmineralien, die für die Herstellung von Hydrogelen bekannt sind, werden durch Modifikation mit langkettigen organischen Kationen (z. B. Stearalkonium-Kationen) modifiziert. Die Modifikation, die aufgrund der Plättchenstruktur lediglich auf der Ober- und Unterseite erfolgt, lässt die Ränder und Kanten frei für Wasserstoffbrückenbindungen. Somit wird durch die Modifikation mit Fettsäuren die Löslichkeit in unpolaren Flüssigkeiten ermöglicht, wohingegen die Rand-zu-Rand-Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Plättchen zur Gelbildung führen (siehe Abbildung 1B) [3]. Stearalkonium-Hectorit kann zum Beispiel zur Gelierung mittelkettiger Triglyceride verwendet werden. Aufgrund der Teilchengröße und der Eigenfarbe des Gelbildners haben diese Gele allerdings ein bräunlich opakes Aussehen [4].

Große Bedeutung in der Lebensmitteltechnologie

Obwohl gerade in den letzten Jahrzehnten das Interesse an Oleogelen stark zugenommen hat, macht die obige Beschreibung dennoch recht deutlich, dass die Anzahl an pharmazeutisch akzeptablen Oleogelbildnern recht überschaubar ist. Aus diesem Grund ist es wichtig, einmal in verwandte Formulierungsbereiche zu blicken. In vielen Lebensmitteln basieren die Struktur und Konsistenz auf einem zusammenhängenden Netzwerk hochschmelzender kristalliner Lipide. Diese sind allerdings reich an trans-Fettsäuren und gesättigten Fettsäuren. Der Austausch dieser Lipide durch Fette und Öle mit einem hohen Anteil an ungesättigten Fettsäuren führt aber meist zu deutlich veränderter Konsistenz. Der Einsatz von Oleogelen stellt hier eine Möglichkeit dar, den Gehalt an ungesunden Fetten zu reduzieren und gleichzeitig die Textur der Zubereitung zu bewahren. Schwierig dabei ist allerdings, dass lediglich für Nahrungsmittel akzeptable Inhaltsstoffe verwendet werden dürfen, was die Auswahl der möglichen Gelbildner auch im Bereich der Lebensmittel stark limitiert. Prinzipiell können hier zwei Mechanismen der Bildung dreidimensionaler Netzwerke bei der Oleo­gelierung unterschieden werden:

• durch selbstassoziierende Gelbildner wie Sorbitanmonostearat, Monoacylglyceride oder auch der Kombination aus Phytosterol und Oryzanol, sowie
• durch Rekristallisation niedermolekularer Substanzen wie längerkettiger Fettsäuren und Fettalkohole, modifizierte Fettsäuren mit zusätzlichen Seitengruppen wie 12-Hydroxystearinsäure oder auch Wachse wie Carnaubawachs [6].

Selbstassoziierende Oleogel-Bildner am Beispiel von Sorbitanmonostearat

Sorbitanmonostearat (Span^® 60), ein nicht-ionischer Emulgator mit einem HLB-Wert von 4, vermag eine Reihe unpolarer Flüssigkeiten zu gelieren. Zur Herstellung dieser thermo­reversiblen Oleogele wird Span^® 60 zusammen mit dem zu gelierenden Öl auf 60 °C erwärmt und anschließend wieder zurück auf Raumtemperatur gekühlt. Während der Abkühlphase vermindern sich die Interaktionen zwischen Lösungsmittel und Sorbitanmonostearat, so dass es zur Bildung zylinder- bzw. röhrenförmiger Assoziate kommt. Aus röntgenkristallografischen Untersuchungen ist bekannt, dass die Emulgatormoleküle inverse Bilayer innerhalb dieser Röhrenstruktur bilden. Dieses Arrangement ist in Abbildung 2 dargestellt. Die Zylinder bzw. Röhren bilden das dreidimensionale Netzwerk, das zur Immobilisierung der flüssigen unpolaren Phase und somit zur Gelbildung führt [7].

Mithilfe von Sorbitanmonostearat können neben pflanzlichen Ölen wie Maisöl oder Olivenöl auch die unpolaren organischen Lösungsmittel Hexan, Cyclohexan und Oktan geliert werden. Hingegen ist eine Gelierung von eher kurz­kettigen Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol oder Butanol nicht möglich. Diese eher polaren Lösungsmittel lösen Span^® 60 beim Erwärmen auf, anstatt es zu dispergieren. So kommt es beim Abkühlen lediglich zur Präzipitation des Emulgators ohne Gelbildung.

Ein weiteres interessantes Oleogelsystem stellen die Lecithin-Organogele (LO) dar, die bereits 1988 von Scartazzini und Luisi in der Literatur beschrieben wurden [5]. Sie bestehen aus Lecithin, das die Rolle des Gelbildners übernimmt, einem unpolaren Lösungsmittel, das die zusammenhängende externe Phase darstellt, und einer kleinen Menge an polarer Flüssigkeit, meist Wasser. Zur Herstellung wird zuerst das Lecithin in einer geeigneten lipophilen Flüssigkeit, zum Beispiel einem pflanzlichen Öl, Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat, gelöst. Die Lecithin-Moleküle bilden dabei inverse kugelförmige Mizellen. Durch die Zugabe einer polaren Flüssigkeit, zum Beispiel Wasser, Glycerol oder Ethylenglykol, kommt es nun zur Gelbildung. In der Literatur ist beschrieben, dass es durch den Wasserzusatz zu einem uniaxialen Wachstum der kugelförmigen Mizellen zu zylinderförmigen Mizellen kommt, welche sich überlappen und ein dreidimensionales Netzwerk bilden [7]. Mechanistisch wird davon ausgegangen, dass der Wasserzusatz zur Bildung von Wasserstoffbrücken zwischen den Phosphat-Kopfgruppen benachbarter Phospholipid-Moleküle führt und so die Bildung zylindrischer Assoziate ermöglicht [8]. Dieser Mechanismus und die Struktur der zylindrischen Assoziate sind in Abbildung 3 dargestellt. Das molare Verhältnis von Wasser zu Lecithin ist dabei typischerweise 2 : 10 und variiert abhängig von der chemischen Struktur der lipophilen Phase. Zu große Mengen an Wasserzusatz können zu einer Destabilisierung des Gels führen.

Lecithin-Organogele wurden in etlichen Studien bereits als Carrier für hydrophile und hydrophobe Wirkstoffmoleküle verwendet. Hydrophobe Moleküle werden direkt in der Ölphase gelöst, wohingegen hydrophile Moleküle der polaren Flüssigkeit, die zum Einsetzen der Gelbildung verwendet wird, zugesetzt werden [7]. Bei der Herstellung dieser Organo­gele sollte noch beachtet werden, dass synthetische Lecithine mit lediglich gesättigten Fettsäuren nicht verwendet werden können, da es hier nicht zur Gelbildung kommt. Zusätzlich sollte der Phosphatidylcholin-Anteil des eingesetzten Lecithins mindestens 95% betragen. Einer der großen Vorteile dieses Oleogels ist die relativ einfache Herstellung basierend auf der Selbstassoziation der Lecithin-Moleküle. Es handelt sich um ein thermodynamisch stabiles System, das unempfindlich für Feuchtigkeit ist. Durch die Balance von hydrophilem und lipophilem Charakter interagiert das Lecithin-Organogel gut mit den epidermalen Strukturen der Haut und verbessert so die Wirkstoffpenetration und den Transport von Wirkstoffmolekülen. Werden pharmazeutisch akzeptierte Hilfsstoffe verwendet, so ist das Gel auch bei langer Anwendungsdauer gut verträglich [9].

Pluronic-Lecithin-Organogel

In den frühen 1990er-Jahren wurde bei Versuchen zur Stabilisierung der Originalrezeptur der Lecithin-Organogele durch Zusatz von Poloxamer 407 (Pluronic^® F-127) das sogenannte Pluronic-Lecithin-Organogel (PLO) entwickelt. Pluronic-Lecithin-Organogele sind aber eigentlich gar keine Oleogele, sondern Emulsionszubereitungen, die aus einer hydrophilen wässrigen Phase mit 20 bis 30% Poloxamer407 und einer lipophilen Phase mit gleichen Anteilen von Lecithin und Isopropylpalmitat oder Isopropylmyristat bestehen. Poloxamer 407 ist ein pharmazeutisch akzeptierter nicht-­ionischer polymerer Emulgator. Chemisch handelt es sich um das Triblock-Copolymer bestehend aus den Blöcken Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Polyethylenglykol. Das Polymer in pharmazeutischer Qualität ist heute unter dem Markennamen Kolliphor^® P 407 erhältlich. Das besondere Charakteristikum von Poloxamer 407 ist, dass es in einem Konzentrationsbereich von 16 bis 30% in wässriger Lösung thermoreversible Gele bilden kann. Diese Gele sind bei einer Temperatur von 4 °C bis 5 °C flüssig und gelieren bei Erwärmung auf Raumtemperatur. Die maximale Viskosität erreichen Poloxamer-407-Gele in einem Temperatur­bereich zwischen 30 °C und 60 °C [10].

Das Pluronic-Lecithin-Organogel wird vor allem in den USA als Grundlage für halbfeste Zubereitungen zur dermalen und transdermalen Wirkstoffapplikation verwendet. Es gibt eine ganze Reihe von pharmazeutischen Wirkstoffen, die schon mit dieser Grundlage verarbeitet und verabreicht wurden. Darunter sind zum Beispiel Hormone wie Estradiol, Progesteron oder Testosteron, nicht-steroidale antiinflammatorisch wirksame Substanzen wie Ketoprofen, Piroxicam oder Diclofenac, aber auch Opioide wie Fentanyl oder selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin, um nur einige wenige Anwendungsgebiete und Wirkstoffe zu nennen. Eine Vielzahl von Formulierungen und Referenzen finden sich im International Journal of Pharmaceutical Compounding (www.ijpc.com). Im Kasten „Rezepturbei­spiele“ finden Sie hieraus ein exemplarisches Beispiel.

Herstellungsmethode für das Pluronic-Lecithin-Organogel

Die Herstellung des Pluronic-Lecithin-Organogels ist relativ einfach. Die lipophile Phase wird hergestellt, indem Lecithin und Isopropylpalmitat im Verhältnis 1 : 1 gemischt werden. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen, um die komplette Auflösung des Lecithins sicherzustellen. Getrennt hiervon wird das Poloxamer-407-Gel hergestellt, indem die entsprechende Menge an Polymer für eine 20- bis 30%-ige Lösung in eiskaltes Wasser gegeben wird. Die Mischung wird in den Kühlschrank gestellt und von Zeit zu Zeit geschüttelt, damit sich das Poloxamer 407 vollständig auflöst. Beiden Lösungen wird häufig Sorbinsäure in einer Konzentration von 0,2 Gew.-% als Konservierungsmittel zugegeben. Im letzten Herstellungsschritt wird dann die Ölphase mit der kalten wässrigen Polymerphase unter Verwendung einer geeigneten Mischmethode mit hoher Scherbeanspruchung gemischt.

Interaktion mit der Haut

Dem Pluronic-Lecithin-Organogel wird von seinen Entwicklern und in verschiedenen Berichten in der wissenschaftlichen Literatur eine Enhancer-Wirkung für den dermalen und transdermalen Wirkstofftransport zugesprochen [12]. Begründet wird dies mit der geordneten mikrostrukturellen Matrix des Gels, der Amphiphilie, der hohen Solubilisierungskapazität für Wirkstoffe und der vorteilhaften Interaktion der Phospholipide mit den epidermalen Strukturen. In-vivo-Studien legen nahe, dass Pluronic-Lecithin-Organogele gute Grundlagen insbesondere für lokale Anwendungen sind. So wurde bei diesen Gelen eine gute Aufnahme von Wirkstoffen durch das Stratum corneum in die tieferliegenden Hautschichten beobachtet. Begründet wird dies mit einer Desorganisation der interzellulären Lipidmatrix im Stratum corneum, die zur Erhöhung der Diffusions­geschwindigkeit der Wirkstoffmoleküle führt [11].

Stabilität des Pluronic-Lecithin-Organogels

Wie bei vielen Dermatikagrundlagen in der Apotheken­rezeptur gilt es auch bei PLO-Gelen, mögliche stabilitäts­beeinträchtigende Interaktionen mit Wirkstoffen oder anderen Formulierungsbestandteilen zu beachten. So kann der Zusatz hoher Salzkonzentrationen, auch Wirkstoffsalze wie Hydrochloride, zum Brechen des Emulsionssystems führen. Auch ein Überladen des Gels mit Wirkstoff kann sich negativ auf die Stabilität auswirken. Dies wurde für Ketoprofen > 50%, Ketamin > 15% und Lidocain HCl > 10% in der Literatur beschrieben [12]. Die Lagerung von PLO-Gelen sollte bei Raumtemperatur erfolgen. Wie aus der obigen Herstellung zu sehen ist, würde eine Lagerung im Kühlschrank aufgrund der Gelbildungseigenschaften des Poloxamer 407 zu einer Verflüssigung und damit eventuell zu einer Phasentrennung führen. |