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Arzneimittel und Therapie
Der Methadon-Streit
Kontroverse um Ergebnisse der experimentellen Glioblastom-Forschung
Aufgrund einer Studie des Deutschen Krebsforschungszentrums der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Wolfgang Wick, die als Poster beim Deutschen Krebskongress 2018 vorgestellt und als Abstract in Oncol Res Treat 2018;41(suppl 1):1–221 publiziert wurde, wurde von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) am 28. Februar 2018 eine Pressemitteilung zum Thema „Hirntumor: Methadon verstärkt nicht die Wirksamkeit von Chemotherapien“ veröffentlicht. In der In-vitro-Studie untersuchten die Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums anhand von Zellkulturen im Labor den spezifischen Effekt von Methadon auf Glioblastomzellen. Laut Pressemitteilung und Abstract-Publikation behandelten sie dafür Glioblastom-Zellkulturen entweder mit dem Chemotherapeutikum Temozolomid alleine, mit dem R-(-)-Enantiomer Levomethadon (L-Methadon) alleine oder mit einer Kombination aus beiden. Als Kontrolle für die Wirksamkeit dienten unbehandelte Zellkulturen. Sie fanden in ihren Zellsystemen keinerlei sensibilisierende Wirkung unter der Verwendung von L-Methadon für die bei Glioblastomen eingesetzte Standardtherapie Temozolomid. Als Erklärung für die fehlende Wirksamkeit fanden sie heraus, dass die untersuchten Glioblastomzellen in der überwiegenden Mehrzahl keine Opioid-Rezeptoren besitzen und damit nicht die Voraussetzung für eine Wirkung von Methadon erfüllen. |
Steckbrief Methadon
Methadon ist ein voll synthetisch hergestelltes Opioid, das seit Jahren nicht nur als Schmerzmittel, sondern auch als Substitutionsmittel für Heroin zur Milderung der Entzugserscheinungen Drogenabhängiger eingesetzt wird [24 – 26].
Das Racemat D,L-Methadon besteht zu jeweils 50% aus Levomethadon (L-Methadon) und Dextromethadon (D-Methadon) [22]. L-Methadon bindet an μ-Opioid-Rezeptoren; D-Methadon kann über die Bindung an N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren die Herunterregulierung der μ-Opioid-Rezeptoren verhindern und wirkt somit einer Toleranzentwicklung entgegen [16 – 19].
Methadon wird in der Leber in den Metaboliten 2-Ethyliden-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP) umgewandelt, allerdings zu 70% unverändert ausgeschieden, wobei eine kompetitive Ausscheidung bei Leber- oder Niereninsuffizienz bekannt ist.
Nebenwirkungen des D,L-Methadons, die Patienten belasten können, sind die Übelkeit zu Anfang der Behandlung – sie tritt bei allen Opioiden oder Opiaten auf und verschwindet nach der Eingewöhnungszeit – und die Obstipation [22].
Methadon liegt in Deutschland nicht als Fertigarzneimittel zur Schmerztherapie vor. Als NRF-Standardrezeptur gilt: D,L-Methadonhydrochlorid 1,0 g, Kaliumsorbat 0,14 g, Zitronensäure 0,07 g, Aqua purificata ad 100 g (DAZ 2017, Nr. 52, S. 62).
Methadon vermittelt als Agonist am μ-Opioid-Rezeptor die Aktivierung von inhibitorischen Gi-Proteinen, die die Adenylatzyklasen inhibieren und dadurch die Konzentration von zyklischem AMP (cAMP) verringern [27, 28]. Der Second Messenger cAMP ist an einer Vielzahl physiologischer Funktionen wie etwa der Zellproliferation, Differenzierung oder Apoptose als Antwort auf verschiedene extrazelluläre Stimuli beteiligt [27, 28].
Foto: womue – stock.adobe.com
Was ist aus der Grundlagenforschung zur Sensibilisierung von Chemotherapeutika bekannt?
Die Aktivierung der Opioid-Rezeptoren durch D,L-Methadon kann Chemotherapeutika für die Behandlung von Leukämien und soliden Tumoren in ihrer Wirkung verstärken, wie experimentelle Untersuchungen zeigen [1 – 6]. Dabei ist die Anzahl der Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche für die Induktion des Zelltodes durch D,L-Methadon entscheidend. Eine sehr hohe Expression auf der Tumorzelle ermöglicht dem D,L-Methadon, Tumorzellen allein zu zerstören. Bei einer moderaten Expression dient D,L-Methadon als Wirkverstärker für konventionelle Therapien, die über die Aktivierung des Opioid-Rezeptors und die Herunterregulation von cAMP vermittelt wird [1 – 2, 5]. Chemotherapeutika, u. a. Anthracycline wie Doxorubicin und Platinmetallkomplexe wie Cisplatin, besitzen die Fähigkeit, die Anzahl der Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Krebszellen zu erhöhen [1 – 2]. Bei einer Kombinationstherapie kann dadurch mehr Methadon an Opioid-Rezeptoren der Krebszelle binden. Das Opioid D,L-Methadon und das Chemotherapeutikum können sich somit gegenseitig in ihrer zytotoxischen Wirkung verstärken [1 – 2]. Die Herunterregulation der μ-Opioid-Rezeptoren und die damit verbundene Aufhebung der Wirkverstärkung der Zytostatika wird zusätzlich noch über D-Methadon blockiert [16 – 19].
Chemotherapeutika induzieren sowohl in Leukämiezellen als auch in soliden Tumoren Apoptose und aktivieren Apoptosesignalwege. Treten Defekte bzw. Blockaden in diesen Signalwegen auf, kann es zu Resistenzen kommen. Mit der Folge, dass konventionelle Therapien bei der Krebsbehandlung fehlschlagen oder den therapeutischen Erfolg sehr stark einschränken. Durch die Wirkung und den Einfluss des D,L-Methadons auf die molekularen Mechanismen der Chemotherapieresistenz können Chemotherapien verstärkt und Chemotherapieresistenzen überwunden werden.
Verschiedene Mechanismen tragen dazu bei, dass Chemotherapeutika durch D,L-Methadon in ihrer Effektivität verstärkt werden können: Inhibition der Zellteilung der Tumorzelle, Induktion des Zelltodes, Aktivierung von Apoptosesignalwegen (u. a. Aktivierung von Caspasen) und Inhibition von anti-apoptotischen Molekülen wie Bcl-XL und Inhibition von Apoptoseinhibitoren wie X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) in der Krebszelle [1 – 6]. Außerdem kann D,L-Methadon das P-Glykoprotein, welches bei der Chemoresistenz eine Rolle spielt und auch als Multidrug-Resistance-Protein 1 bekannt ist, hemmen [29]. Dadurch wird die Aufnahme von Chemotherapeutika in die Krebszelle sehr stark erhöht und gleichzeitig das Ausschleusen aus der Krebszelle vermindert [1, 2]. Somit kann eine höhere Konzentration des Chemotherapeutikums in der Krebszelle länger wirken [1, 2].
„Falsche Zellsysteme können nicht zum Erfolg führen.“
Massive Kritik am Versuchsaufbau – Ein Kommentar von Dr. rer. nat. Claudia Friesen
Es gibt bestimmte Grundvoraussetzungen, die erfüllt sein sollten, bevor man ein Projekt in Zellkulturen beginnt: Das sind die erforderlichen Zellsysteme, die erforderliche Substanz, die erforderlichen Konzentrationen. Diese drei Grundvoraussetzungen wurden in der Studie der Arbeitsgruppe von Prof. Wick am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg meines Erachtens nicht erfüllt.
„... fehlende Opioid-Rezeptoren können nicht zur Wirkverstärkung führen.“
Es ist bekannt, dass Gliome Opioid-Rezeptoren, Andockstellen für Methadon, auf der Zelloberfläche besitzen [7 – 15]. Methadon benötigt diese Opioid-Rezeptoren für seine Wirksamkeit. Die Blockade der Opioid-Rezeptoren oder das Fehlen der Opioid-Rezeptoren kann die Wirkung des Methadons verhindern, da sich Methadon dann nicht an die Zellen binden kann. In wissenschaftlichen Publikationen von verschiedenen Arbeitsgruppen [1 – 6] konnte gezeigt werden, dass die Wirkverstärkung des Methadons bei Krebstherapien von der Anzahl der exprimierten Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche abhängig ist und dass fehlende Opioid-Rezeptoren nicht zur Wirkverstärkung führen können. Deshalb sind Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche für eine Studie mit Methadon erforderlich. Bei der Wick-Studie fehlte laut DGN-Pressemitteilung diese Grundvoraussetzung.
„In Studien sollte das Racemat D,L-Methadon verwendet werden ...“
In Studien sollte das Racemat D,L-Methadon verwendet werden, das aus den Enantiomeren L-Methadon und D-Methadon besteht. Der Grund: D-Methadon bietet gegenüber L-Methadon zusätzlich den Vorteil, dass die Herunterregulation der Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche [16 – 19], die durch eine Behandlung mit reinen Opioid-Agonisten wie L-Methadon auftreten kann [20 – 21], verhindert wird. Dies wird über die N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren vermittelt, an die das D-Methadon bindet [16 – 19]. In der Wick-Studie wurde laut Abstract-Publikation nur das L-Methadon verwendet, welches die Herunterregulation der Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche nicht verhindern kann.
„... L-Methadon nur in einer einzigen Konzentration ... untersucht.“
Auch wurde in der Wick-Studie nach Angaben der Abstract-Publikation L-Methadon nur in einer einzigen Konzentration, nämlich 1 µM, untersucht. In Untersuchungen, sowohl in vitro als auch in vivo, muss eine Dosisfindungsstudie der eingesetzten Substanz, hier L-Methadon, durchgeführt werden, um die Wirkung über einen großen Konzentrationsbereich von L-Methadon abschätzen zu können. Die Verwendung einer einzigen beliebig gewählten Konzentration von L-Methadon wie in der Wick-Studie gleicht einem Lotteriespiel, ob man rein zufällig eine wirksame oder unwirksame Konzentration verwendet. Mit einer falsch gewählten Dosis kann man die Unwirksamkeit jedes Medikamentes darstellen. Des Weiteren sollte man in der Zellkultur die Konzentrationen von Methadon einsetzen, die im jeweiligen Gewebe des Patienten erreicht werden können, da der Gewebespiegel des Methadons, der für die Wirkung repräsentativ ist, um ein Vielfaches über dem Plasmaspiegel von Methadon liegt [22].
„... in Zellkulturen immer mit dem reinen Wirkstoff und mit der aktiven Substanz ...“
Außerdem ist es erforderlich, dass man in Zellkulturen immer mit dem reinen Wirkstoff und mit der aktiven Substanz arbeitet, um Störfaktoren zu vermeiden. In der Wick-Studie wurde in der Zellkultur das Prodrug Temozolomid eingesetzt, welches jedoch zuerst zur aktiven Substanz umgewandelt werden muss. Temozolomid wird hydrolytisch gespalten, so dass 5-(3-N-Methyltriazen-1-yl)-imidazol-4-carboxamid (MTIC) entsteht. MTIC ist ebenfalls sehr instabil und zerfällt rasch in die Produkte 5(4)-Aminoimidazol-4(5)-carboxamid (AIC) und Methylhydrazin. Methylhydrazin methyliert dann Basen der Zell-DNA [23]. Diese Methylierung der DNA kann für die Tumorzelle zytotoxisch sein. Allerdings ist Temozolomid nur in Dimethylsulfoxid (DMSO) löslich. Wird die DMSO-Lösung zur Kultur gegeben, kann DMSO, welches ein Radikalfänger ist, die zytotoxische Wirkung in der Zelle abschwächen. Deshalb sollten in Zellkulturversuchen nicht nur die normalen Kontrollen (unbehandelte Zellen), sondern auch die Zellen, die nur mit DMSO behandelt wurden, verglichen werden. Diese Kontrollen werden in vielen Forschungsarbeiten jedoch nicht beschrieben.
„Bis ausreichend aktiver Metabolit vorliegt, hat Methadon längst gebunden und gewirkt.“
Zudem hat Temozolomid bei der Hydrolyse eine Halbwertszeit von 1,8 Stunden [30]. Bis ausreichend aktiver Metabolit vorliegt, hat Methadon längst gebunden und gewirkt. Bei alleiniger Temozolomid-Behandlung ist es egal, ob man wartet, bis der komplette aktive Metabolit nach Hydrolyse vorliegt, nicht aber in der Kombination mit Methadon. Der aktive Metabolit muss bei der Behandlung von L-Methadon zu 100% vorliegen, sonst wird man kaum eine Sensitivierung sehen können. Das ist bei dem Prodrug Temozolomid nicht der Fall. Zudem sind die Abbauprodukte noch in der Kultur vorhanden. Wenn dann noch L-Methadon eingesetzt wird und die Downregulation durch D-Methadon nicht verhindert wird, wird man auch keinen Synergismus sehen, selbst wenn Opioid-Rezeptoren vorhanden wären.
Eine Arbeitsgruppe der Ludwig-Maximilians-Universität München hat die Wirkung von L-Methadon auf verschiedene Tumorzelllinien in Kombination mit dem reinen Wirkstoff Doxorubicin untersucht [31]. Obwohl hier L-Methadon eingesetzt wurde, hat diese Arbeitsgruppe einen Synergismus in ihrer Zellkultur auch bei A172-Glioblastomzellen finden können. Hier lag allerdings der reine Wirkstoff Doxorubicin zum Beginn der Behandlung mit Methadon vor. Bei Langzeituntersuchungen verhindert die Downregulation der Opioid-Rezeptoren wegen des Fehlens des D-Methadons jedoch die Wirkverstärkung.
„Warum Glioblastomzellen ...in der überwiegenden Mehrzahl keine Opioid-Rezeptoren besitzen und gerade diese Zellen ... eingesetzt wurden, ist ... nicht nachzuvollziehen.“
Durch zahlreiche wissenschaftliche Publikationen ist belegt, dass Hirntumore (u. a. Glioblastome) Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche besitzen, an die Opioide wie Methadon binden und wirken können [7 – 15]. Warum Glioblastomzellen in der Wick-Studie in der überwiegenden Mehrzahl keine Opioid-Rezeptoren besitzen und gerade diese Zellen dann in die Untersuchungen der Wirkung von Methadon eingesetzt wurden, ist aufgrund der bereits vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht nachzuvollziehen. Warum L-Methadon und auch warum nur eine einzige Konzentration von L-Methadon in dieser Studie verwendet wurde, ist nach den oben dargelegten wissenschaftlichen Aspekten ebenfalls nicht zu verstehen. |
Quelle
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[16] Price DD et al. NMDA-receptor antagonists and opioid receptor interactions as related to analgesia and tolerance. J Pain Symptom Manage 2000;19(1):S7-11
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[21] Law PY et al. Opiate receptor down-regulation and desensitization in neuroblastoma X glioma NG108-15 hybrid cells are two separate cellular adaptation processes. Mol Pharmacol 1983;24(3):413-424
[22] Davis MP, Glare PA, Hardy J (eds). Opioid in Cancer Pain. Oxford University Press 2009
[23] Fachinformation Temodal® Hartkapseln. Stand Juni 2017
[24] Haumann J et al. Methadone is superior to fentanyl in treating neuropathic pain in patients with head-and-neck cancer. Eur J Cancer 2016;65:121-129 [25] Mercadante S et al. Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. J Clin Oncol 2001;19(11):2898-2904
[26] Porta-Sales J et al. Efficacy and Safety of Methadone as a Second-Line Opioid for Cancer Pain in an Outpatient Clinic: A Prospective Open-Label Study. Oncologist 2016;21(8):981-987
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[29] Rodriguez M et al. Effect of P-glycoprotein inhibition on methadone analgesia and brain distribution in the rat. J Pharm Pharmacol 2004;56(3):367-74
[30] Friedman HS et al. Temozolomide and Treatment of Malignant Glioma. Clin Cancer Res 2000;6(7):2585-97
[31] Stadlbauer B et al. L-Methadon verstärkt in vitro die Zytostatika-Wirkung bei Prostatakarzinomzellen und bei anderen Tumorarten. 43. Gemeinsame Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie und der Bayerischen Urologenvereinigung. Meeting Abstract verfügbar unter: www.egms.de/static/de/meetings/oegu2017/17oegu006.shtml, Abruf am 08. März 2018
„Natürlich wurden Konzentrationsreihen durchgeführt.“
Antworten von Prof. Dr. med. Wolfgang Wick auf die Kritikpunkte von Dr. Claudia Friesen
cst | Dass sich in der aktuellen Studie im Hinblick auf die Expression von Opioid-Rezeptoren auf Glioblastomzellen Unterschiede zu anderen Untersuchungen zeigen, erklärt Prof. Dr. Wolfgang Wick wie folgt: „Auf unserem Poster sind zwei unterschiedliche Gewebe adressiert. Zum einen Zellkulturen, die den Rezeptor exprimieren, aber eine gewisse Ferne zum Patienten aufweisen. Zum anderen Tumormaterial unmittelbar aus der Pathologie, welches zeigt, dass der Rezeptor im Patienten selbst fast nie exprimiert ist. Möglicherweise handelt es sich bei Zellkulturdaten daher um Artefakte der Kultivierung. Aus unserer Sicht ist dieser Abgleich, ob die Modelle – die Zellkultursysteme immer darstellen – etwas mit der Realität der Patienten zu tun haben, unabdingbar.“ Er merkt außerdem an, dass eine unmittelbare Übertragung von Zellkulturdaten in die Patiententherapie gegen diesen Grundsatz verstoße: „Dies hatten wir in der ersten Pressemitteilung der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) / Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2014 genauso angemahnt.“
Foto: Philip Benjamin
Wick widerspricht außerdem der Aussage von Friesen, dass sich nur durch den Einsatz des Racemats wirksame Effekte erzielen ließen. Die Aussage, dass das Racemat D,L-Methadon die Herunterregulation von Opioid-Rezeptoren verhindere, sei so nicht richtig: „Weder bei uns noch bei anderen Wissenschaftlern, die einen Effekt von L-Methadon bei Prostatakarzinomzellen sogar bestätigen [1], lässt sich dieser Effekt zeigen. Zum anderen ist es ja nicht so, dass wir keine Effekte von L-Methadon am µ-Opioid-Rezeptor sehen, sondern dass diese Effekte keine Sensibilisierung für die verwendete Chemotherapie bewirkt haben und auch keine relevanten Eigeneffekte.“ Er betont auch, dass die Forschung seiner Arbeitsgruppe auf Gliome fokussiere: „Alle anderen Tumorarten werden von mir als Neuroonkologen aktuell nicht untersucht.“ Auch den Vorwurf, nur eine Konzentration untersucht zu haben, kann Wick entkräftigen: „...natürlich wurde eine ausführliche Konzentrationsreihe unabhängig für alle Zellen, im Übrigen für D/L-Methadon und L-Methadon durchgeführt.“ Selbst bei den höchsten sinnvoll einsetzbaren Konzentrationen, die zudem denen der Arbeiten von Frau Friesen entsprächen, seien keine positiven Effekte zu sehen, mit Ausnahme der minimalen Effekte auf A172-Klonogenität (negativ) und T325 (positiv, also Steigerung). Er möchte zudem darauf hinweisen, „dass Poster einen begrenzten Raum für Informationen lassen, so dass eine ausführliche Diskussion um Poster und Abstracts für gewöhnlich bis zum Zeitpunkt der Publikation des ausführlichen Manuskripts aufgeschoben werden.“
Was sagen BÄK und KBV zu Methadon?
Die Diskussionen um Methadon in der Krebstherapie kann Patienten stark verunsichern. Daher haben die Bundesärztekammer (BÄK) und die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) patientengerechte Informationen erstellt: Diese stehen unter www.patienten-information.de/ zur Verfügung. Insgesamt ist derzeit keine sichere Aussage darüber zu treffen, ob Methadon bei Krebserkrankungen wirksam ist. Auf eine wirksame Behandlung sollte keinesfalls verzichtet werden. Solange der Nutzen von Methadon nicht durch qualitativ hochwertige klinische Studien geklärt ist, wird davon abgeraten, Methadon gegen Krebs einzusetzen.
[Quelle: Patienteninformation Methadon 1. Auflage 2017;doi:10.6101/AZQ/000394. www.patienten-information.de/; Abruf am 8. März 2018]
In Bezug auf den Kritikpunkt, dass es sinnvoller wäre, den aktiven Metaboliten statt des Prodrugs einzusetzen, verweist er auf eine Reihe anderer Studien [2 – 4]. Diese zeigen, „dass Temozolomid so wie eingesetzt wirksam ist und dieser Effekt deutlich ist. Im Übrigen ist der Effekt von Temozolomid auch auf unserem Poster sichtbar und unstrittig.“ Auf die Frage, wie es nun im Hinblick auf geplante klinische Studien weitergehe, äußert sich Wick wie folgt: „Solange eine ausgewogene Berichterstattung schwierig scheint und Interessenkonflikte stets auf Seiten der Kritiker und nie auf Seiten der Erfinder des neuen Konzepts gesehen werden und gleichzeitig Patienten und Angehörige gezielt verunsichert werden, kann eine Studie möglicherweise die einzige Chance für Klärung bieten. Andererseits sollten wir vor einer Studie am Patienten immer Chancen für zusätzliche wissenschaftliche Erkenntnisse nutzen, die gegebenenfalls unsere ursprünglichen Pläne modifizieren.“ |
Quelle
[1] Stadlbauer B et al. L-Methadon verstärkt in vitro die Zytostatika-Wirkung bei Prostatakarzinomzellen und bei anderen Tumorarten. 43. Gemeinsame Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie und der Bayerischen Urologenvereinigung. Meeting Abstract verfügbar unter: www.egms.de/static/de/meetings/oegu2017/17oegu006.shtml, Abruf am 08. März 2018
[2] Weiler M et al. mTOR target NDRG1 confers MGMT-dependent resistance to alkylating chemotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111(1):409-14
[3] Weiss T et al. NKG2D-Dependent Antitumor Effects of Chemotherapy and Radiotherapy against Glioblastoma. Clin Cancer Res 2018;24(4):882-895
[4] Germano G et al. Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature 2017;552(7683):116-120
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