Vorsicht, Überdosis!

Die Präparate Colchicum dispert^® und Colchysat^® Bürger sind ausschließlich zur Behandlung des akuten Gichtanfalls zugelassen. Sie werden jedoch auch off label zur Gichtanfall-Prophylaxe und zur Therapie des familiären Mittelmeerfiebers angewendet (FMF), da es in Deutschland – anders als z. B. in Frankreich und den Niederlanden – bislang keine Arzneimittel für diese Indikationen gab. Das änderte sich im November 2017 mit der Zulassung von Colchicin Tiofarma^® Tabletten über ein europäisches Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (s. Kasten „Europäisches Arzneimittelrecht“). Außerdem sind verschieden zusammengesetzte homöopathische Colchicin-Zubereitungen auf dem Markt.

Die beiden seit Längerem zugelassenen Präparate enthalten Trockenextrakte aus frischen Herbstzeitlosen-Blüten (Colchysat^® Bürger) bzw. Herbstzeitlosen-Samen (Colchicum dispert^®). Der Inhaltsstoff des neuen Präparats ist synthetischer Herkunft. Es kann sowohl beim akuten Gichtanfall als auch für die Prävention desselben bei Einleitung einer harnsäuresenkenden Therapie eingesetzt werden – jedoch nur, wenn NSAR kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden. Eine weitere Indikation ist die Behandlung des FMF (s. Kasten „Familiäres Mittelmeerfieber“) bei Erwachsenen und Kindern zur Prävention von Fieberschüben und Amyloidosen. Es werden zwei Stärken (0,5 mg und 1 mg) verfügbar sein.

Das Alkaloid Colchicin (s. Kasten „Colchicin“) besitzt nur eine geringe therapeutische Breite. Eine Abgrenzung zwischen nicht toxischen und toxischen bzw. letalen Dosen ist jedoch nur sehr schwer möglich. Denn neben der Dosis bestimmen weitere Faktoren wie Körpergewicht, Komorbiditäten sowie Arzneistoff-Interaktionen seine Toxizität. Die niedrigsten bisher beobachteten letalen Dosen lagen zwischen 7 und 26 mg oral. Akute Vergiftungen wurden nach Einnahme von ca. 20 mg Colchicin beim Erwachsenen und ca. 5 mg bei Kindern (berechnet jeweils als Gesamtalkaloid-Gehalt aus Herbstzeitlosen-Trockenextrakt) beobachtet. Nehmen Gichtpatienten innerhalb weniger Tage wiederholt Gesamtdosen von 10 mg oder mehr ein, kann es zu chronischen Vergiftungen kommen.

Bei den in Deutschland zugelassenen Präparaten mit Pflanzenextrakten werden Dosierungen von maximal 8 mg in 24 Stunden und 12 mg pro gesamtem Gichtanfall empfohlen. So können Erwachsene vom flüssigen Monopräparat zu Behandlungsbeginn 50 Tropfen (= 1 mg Colchicin) einnehmen, gefolgt von ein bis zweimal 25 Tropfen (= 0,5 bis 1 mg Colchicin) alle ein bis zwei Stunden bis zum Abklingen der Schmerzen. Die Höchstddosis beträgt insgesamt 16 × 25 = 400 Tropfen (8 mg Colchicin) innerhalb von 24 Stunden. Die Gesamtdosis von 24 × 25 = 600 Tropfen (12 mg Colchicin) pro Gichtanfall darf nicht überschritten werden. Bei dem kürzlich zugelassenen Präparat mit dem chemisch definierten Wirkstoff liegt die Dosierung bei maximal 2,5 mg Colchicin in 24 Stunden (zwei- bis dreimal 0,5 mg, oder gegebenenfalls eine Anfangsdosis von 1 mg) ein. Pro gesamtem Gichtanfall soll eine Dosis von 6 mg nicht überschritten werden. Die Behandlung mit Colchicin soll beendet werden, wenn der akute Anfall abgeklungen ist oder gastrointestinale Symptome auftreten. Ein neuer Therapiezyklus ist bei allen Präparaten erst nach mindestens drei Tagen Pause erlaubt.

Berichte über unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen unter Colchicin betreffen vor allem Gewebe mit hoher Proliferationsrate wie den Magen-Darm-Trakt und das Knochenmark. Zunächst treten meist Erbrechen, Durchfall und Bauchkrämpfe auf. Daraus können sich schwerwiegende gastrointestinale Beschwerden mit Blutungen und Koliken bis hin zum Multiorgan- und Herz-Kreislauf-Versagen entwickeln. Die UAW-Datenbank des BfArM enthält für den Zeitraum seit 1986 mehr als hundert Fälle mit unerwünschten Wirkungen unter Colchicin-Einnahme.

Für großes Aufsehen sorgte der Fall eines 73-jährigen Gichtpatienten, der unter rezidivierenden Gichtanfällen litt. Aus diesem Grund hatte ihm der Arzt eine 100-ml-Flasche der flüssigen Colchicin-Zubereitung verordnet. Wegen starker nächtlicher Schmerzen im Vorderfuß nahm der Patient davon etwa 50 ml ein. Es kam zu schwerer Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schmerzen. Trotz Behandlung im Krankenhaus verstarb der Patient etwa 50 Stunden nach Einnahme der Colchicin-Überdosis. Aufgrund dieses Ereignisses hatte das BfArM im Februar 2017 ein Stufenplanverfahren eingeleitet mit dem Ziel, die maximale Packungsgröße der flüssigen Zubereitung auf 30 ml zu begrenzen. Die 100-ml-Packung Colchysat^® Bürger wurde daraufhin vom Hersteller freiwillig vom Markt genommen. Vorhandene Rest­packungen können abverkauft werden. Zusätzlich hat der Hersteller die Fachinformationen von Colchicum-Dispert^® und Colchysat^® überarbeitet. Die neuen Versionen mit erweiterten Warnhinweisen werden in Kürze verfügbar sein. Der Hersteller der Präparate auf Pflanzenextraktbasis würde auch die Reduktion der empfohlenen Dosierungen der beiden Präparate befürworten, nachdem neuere Studien die Wirksamkeit und Sicherheit auch in niedriger Dosierung belegt haben.

Auf potenzielle Interaktionen achten

Ergänzend zu den Maßnahmen der Zulassungsbehörde und der Aufklärung der Patienten über mögliche Risiken durch den Arzt kommt der Beratung in der Apotheke eine wichtige Funktion zu. Insbesondere sollte auf mögliche Interaktionen zwischen Dauermedikamenten oder kurzfristig verordneten Arzneimitteln geachtet werden. Colchicin ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp). Wenn gleichzeitig angewendete Hemmstoffe von CYP3A4- und/oder P-gp die Metabolisierung von Colchicin verringern, kann eine erhöhte Toxizität die Folge sein. Zu Arzneistoffen, bei denen derartige Wechselwirkungen mit Colchicin in Betracht gezogen werden müssen, zählen Makrolid-Antibiotika wie Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin, Antimykotika wie Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol oder Voriconazol, HIV-Therapeutika (Protease-Inhibitoren) wie Atazanavir, Indinavir oder Ritonavir sowie Calcium-Antagonisten wie Diltiazem und Verapamil. Auch auf Grapefruitsaft als potenten CYP3A4-Hemmer muss während einer Colchicin-Behandlung verzichtet werden. Bei dringend notwendiger gleich­zeitiger Behandlung mit Colchicin und einem CYP3A4- bzw. P-gp-Hemmer muss der Arzt die Dosis reduzieren. |