Statine inhibieren kompetitiv die HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym reduziert Hydroxy-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) zu Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterols. Die Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase verringert die intrazelluläre Synthese und Konzentration von Cholesterol. Der Cholesterolmangel veranlasst die Zelle, mehr LDL(Low Density Lipoprotein)-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche auszubilden, um mehr zirkulierendes LDL zu binden. Daraus resultieren geringere LDL-Konzentrationen im Blut [1]. Der Zusammenhang zwischen hohen LDL-Spiegeln und der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist offensichtlich. Daher werden Statine bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als Cholesterolsenker eingesetzt.

In-vitro-Studien geben Hinweise, dass Statine zusätzlich zu der bekannten Cholesterol-senkenden Wirkung sogenannte pleiotrope Effekte (weitere Wirkungen durch Interaktion mit verschiedenen Zielstrukturen) ausüben können, welche u. a. das Risiko einer Staphylococcus-aureus-Bakteriämie senken könnten [2 – 5].

Positive pleiotrope Effekte der Statine

Statine üben eine Vielzahl von positiven vaskulären Effekten aus, beispielsweise die Unterdrückung vaskulärer Entzündung, die erhöhte Stabilität atherosklerotischer Plaques, antithrombotische Effekte und antioxidative Wirkungen, die nicht ausschließlich deren Lipid-senkenden Effekten zu­geschrieben werden können. Diese pleiotropen Effekte von Statinen resultieren teils aus Mevalonat-abhängigen, teils aus Mevalonat-unabhängigen Mechanismen [1, 9]. Mevalonat ist eine Vorstufe sowohl des Cholesterols als auch anderer Isoprenoide und prenylierter Proteine. Durch die Inhibierung der Synthese von Isoprenoiden und prenylierten Proteinen können Statine weitere positive Effekte ausüben. Mevalonat-unabhängige Effekte von Statinen schließen die Inhibierung von Signalmolekülen wie Lymphozytenfunktion-assoziiertes Antigen 1 (LFA-1), interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) und Transkriptionsfaktoren, die in Immunreaktionen involviert sind, wie NFκB [3].

Staphylococcus aureus gehört zu den grampositiven Kokken, die häufig die Haut und Schleimhäute des Menschen besiedeln. So ist dieses kommensale Bakterium bei fast jedem zweiten Menschen in der Nasenschleimhaut zu finden. Es kann aber auch eine Reihe von Infektionen verursachen, wie Abszes­se, Pneumonie, Bakteriämie, Osteomyelitis (Entzündung des Knochenmarks), Cellulitis (Phlegmone) und Endokarditis (Entzündung der Herzinnenhaut) [6]. S. aureus ist die häufigste Ursache für eine Bakteriämie, d. h. das Einschwemmen von Bakterien in den Blutkreislauf. Bakteriämien weisen eine beträchtliche Morbidität auf. Ihre Mortalität über den Zeitraum von 30 Tagen liegt zwischen 20 bis 30% in westlichen Ländern [7]. Männer mit Diabetes, ältere Menschen und Dialyse-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für S.-aureus-Infektionen [6].

S. aureus ist anpassungsfähig und kann in verschiedensten Umgebungen überleben. Diese Widerstandsfähigkeit basiert u. a. auf der umfangreichen Anzahl von Oberflächenproteinen und Kapsel­polysacchariden, welche die Adhäsion, Kolonisation von Gewebe, Umgehung des Immunsystems und die Fähigkeit zur Biofilmbildung ermöglichen [6, 8].

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien zufolge könnten Statine nicht nur gegenüber Methicillin-empfindlichem S. aureus und Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA) einen antimikrobiellen Effekt ausüben [4], sondern auch gegenüber multiresistenten Bakterien wie Vancomycin-resistenten Enterokokken, Acinetobacter baumannii und Enterobacter aerogenes [10]. Solche Studienergebnisse könnten dazu führen, dass Statine als begleitende Therapien oder zur Prophylaxe von Infektionen mit diesen Organismen in Betracht gezogen werden. So ist ein Zusammenhang zwischen Statin-Anwendungen und dem Risiko für verschiedene Infektionstypen bereits retrospektiv ausgewertet worden [11]. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Anwendung von Statinen das Risiko für Lungenentzündungen, Infektionen nach Herz-Operationen, jedwede postoperative Infektion oder für eine Sepsis verringert.

Aus den verfügbaren In-vitro-Daten könnte geschlussfolgert werden, dass Statine einen direkten antimikrobiellen Effekt auf S. aureus ausüben [3, 4]. Jedoch zeigten vorausgehende Studien, dass die minimalen Hemmkonzentrationen für Simvastatin gegen S. aureus zwischen 15 bis 32 mg/l liegen. Diese Konzentrationen liegen erheblich über der Konzentration von 0,02 mg/l, die bei Erwachsenen mit therapeutischen Simvastatin-Dosen von 40 mg pro Tag erreicht wird [4]. Daher ist es recht unwahrscheinlich, dass Statine direkt antimikrobiell auf S. aureus wirken, sondern verschiedene pathophysiologische Mechanismen könnten dafür verantwortlich sein. So geben In-vitro-Studien Hinweise, dass Statine durch die Inhibierung der Synthese wichtiger isoprenoider Zwischenprodukte die Invasion von S. aureus in die Wirtszelle hemmen [2]. Zudem wurde beobachtet, dass Statine die Fähigkeit von Phagozyten fördern, S. aureus abzutöten [5].

Retrospektive Fall-Kontroll-Studie

Dänische Infektiologen um Jesper Smit haben untersucht, ob mit Statinen behandelte Patienten ein geringeres Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie aufweisen als unbehandelte Patienten [11]. Mittels epidemiologischer Daten von Januar 2000 bis Dezember 2011 in Nord-Dänemark haben sie eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt. Die Daten aller Erwachsenen, die erstmals an einer ambulant erworbenen S.-aureus-Bakteriämie erkrankt waren (n = 2638; darunter 13 Fälle von MRSA-Infektion), wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Wohnort und Anwendung von Statinen ausgewertet und mit einer Kontrollgruppe (n = 26.379) verglichen. Die Studienteilnehmer waren 56 bis 79 Jahre alt (Median 69 Jahre) und überwiegend männlich (61,3%). Es wurden aktuelle Anwender (darunter neue oder langfristige Anwender), ehemalige Anwender und Nicht-Anwender von Statinen unterschieden.

Aktuelle Statin-Anwender waren 368 Patienten (14,0%) und 3221 Kontrollpersonen (12,2%).

Die Patienten hatten häufiger Komorbiditäten, wie periphere arterielle Verschlusskrankheit, chronische Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und Krebs, als die Kontrollgruppe. An einer S.-aureus-Bakteriämie erkrankten mit höherer Wahrscheinlichkeit Patienten, die systemische Glucocorticoide, nichtsteroidale Antiphlogistika und niedrig dosierte Acetylsalicylsäure anwendeten.

Verglichen mit Nicht-Anwendern wiesen aktuelle Statin-Anwender ein um 30% reduziertes Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie auf (Odds-Ratio [OR]: 0,73; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,63–0,84). Das Odds-Ratio lag

• bei 0,96 für Neuanwender (95%-KI: 0,60–1,51),
• bei 0,71 (95%-KI: 0,62–0,82) für Langzeit-Anwender und
• bei 1,12 (95%-KI: 0,94 – 1,32) für ehemalige Anwender.

Das Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteri­ämie sank mit steigender Dosierung der Statine. So betrug das Odds-Ratio für aktuelle Anwender im Vergleich zu Nicht-Anwendern

• bei Tagesdosen unter 20 mg: 0,84 (95%-KI: 0,68 – 1,04),
• bei Tagesdosen von 20 – 39 mg: 0,71 (95%-KI: 0,58 – 0,87),
• bei Tagesdosen ≥ 40 mg: 0,63 (95%-KI: 0,49 – 0,81).

Der Zusammenhang zwischen Statin-Anwendungen und dem reduzierten Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie war besonders deutlich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder mit Diabetes.

Das Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteri­ämie änderte sich nicht mit der zunehmenden Anwendungsdauer der Statine. Auch zwischen den verschiedenen Statinen gab es keine bedeutenden Unterschiede hinsichtlich des Risikos.

Derzeit keine Empfehlung zum antimikrobiellen Einsatz

Die Autoren schlussfolgern aus den Ergebnissen dieser Studie, dass die Anwendung von Statinen mit einem geringeren Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie einhergeht, insbesondere bei Langzeit-Anwendung [11]. Demzufolge könnten Statine perspektivisch zur Prävention einer S.-aureus-Bakteriämie eingesetzt werden, insbesondere bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder mit Diabetes sowie bei Personen mit hohem Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie. Doch bevor Statine dafür empfohlen werden können, müssen prospektive Stu­dien ihre antimikrobiellen Effekte belegen. Auch die zugrundeliegenden Wirkmechanismen müssen zuvor aufgeklärt werden. |