Alles „nur“ eine Momentaufnahme

Der Optimierungsansatz

Es ist das geistige Vermächtnis des genialen Charles Darwin an die Naturwissenschaften, dass Evolution auf zwei generellen Prinzipien beruht: Mutation, also leichte oder auch grö­ßere Änderungen am genetischen Programm eines Lebewesens, und Selektion – der Fähigkeit, in einer bestimmten Umgebung die Programm­änderungen vorteilhaft gegenüber „Konkurrenten“ einzusetzen. Genau das ist auch die Basis für die Arbeiten der drei ausgezeichneten Wissenschaftler. Will man die Leistungen der drei frisch gekürten Nobelpreisträger vor diesem Hintergrund auf den Punkt bringen, so war es George P. Smith, der ein extrem nützliches Selektionssystem entwickelt hat. Gregory P. Winter hat mithilfe dieses Selektionssystems gezeigt, dass sich tatsächlich durch kleine Programmänderungen an einem Ausgangsmolekül, das gewissermaßen als eine Art Rohling fungiert, enorme Verbesserungen erzielen lassen. Letztlich soll das dazu führen, dass die weiterentwickelten Molekülvarianten bei der Interaktion mit einem anderen Molekül sowohl bezüglich Selektivität als auch bezüglich Bindungsstärke dramatisch gewinnen. Frances H. Arnold hingegen hat dieses Prinzip noch einmal erweitert. Ihr Ansatz besteht unter anderem darin, sich nicht nur auf die schrittweise Variation der Buchstaben eines Ausgangsmoleküls zu beschränken, sondern ein Prinzip der Evolution mit einzubringen, das wir als Rekombination bezeichnen. Dabei werden ganze Molekülabschnitte ähnlicher Moleküle aus unterschiedlichen Organismen aus­getauscht, so dass das Optimierungspotenzial noch einmal drastisch steigt.

Die Translation der experimentellen Evolution in die Klinik

Winters Idee war es, mithilfe der „panning“-Selektionsmethode statt nach Proteinstrukturen auf der Oberfläche von Phagen, die an fixierte Antikörper binden, nach Antikörpern zu suchen, die sich gegebenenfalls für einen therapeutischen Einsatz eignen könnten. Hierzu wandelte er das von Smith etablierte System dahingehend um, dass er nicht etwa Antikörper, sondern interessante Zielstrukturen für eine pharmakotherapeutische Intervention auf der Oberfläche der Petrischale fixierte. Auf der anderen Seite modifizierte er die für den Selektionsprozess verwendeten Phagen dahingehend, dass er in deren Genom Teile eines für einen Antikörper kodierenden Gens so integrierte, dass die resultierenden antigenbindenden Antikörperfragmente auf der Phagen-Oberfläche exponiert wurden.

Das war eine geniale Idee, denn nun konnte er diese Phagen benutzen, um zufällige Mutationen in das Genfragment des Antikörpers einzuführen. Diese Mutationen resultierten in Antikörper-Fragmenten, die entweder besser oder schlechter von den auf der Petrischale fixierten Strukturen festgehalten wurden. Durch viele Mutations-/Selektionsrunden näherte sich Greg Winter so Antikörpervarianten, die derart fest und selektiv an ganz bestimmte menschliche Moleküle binden, dass wir sie heute als hochwirksame Arzneimittel einsetzen können. Auf diese Art wurde der Blockbuster Adalimumab (Humira^®) aus einer Phagenbank mit einer Vielzahl unterschiedlicher Antikörperfragmente aus dem Blut humaner Spender gewonnen.

Die Turbomethode

Frances H. Arnold ging einen eigenständigeren, eventuell auch einen effizienteren Weg. Vielleicht wurde ihr auch deshalb die eine Hälfte des diesjährigen Preises zuerkannt, während sich die andere Hälfte die beiden männlichen Preisträger teilen müssen. Arnold arbeitete auch nicht mit Peptidstrukturen oder Antikörpern, sie wählte Enzyme als Objekt ihrer Evolutionsstrategien.

So konnte Frances H. Arnold Enzyme selektionieren, die nicht nur in einem wässrigen, sondern auch in einem lipophilen Milieu aktiv sind. Und es gelang ihr, Enzyme zu isolieren, die auch bei für Enzyme ungewöhnlichen Temperaturen funktionieren. Die von Arnold entwickelten Methoden werden heute bereits routinemäßig zur Entwicklung von Biokatalysatorenzymen eingesetzt, die ganz besonders in technischen Prozessen Anwendung finden.

Im Prinzip lassen sich unendlich viele Szenarien vorstellen, in denen diese designten Proteine zum Einsatz kommen können, was natürlich bereits Begehrlichkeiten weckt, dass bald alle Treibstoff- oder Abfallprobleme dieser Welt damit gelöst werden könnten. Wichtig bei der Methode ist, zu Beginn die richtigen Enzyme auszuwählen, die bereits eine (geringe) Aktivität in der gewünschten späteren Reaktion aufweisen. Der Erfolg steht und fällt jedoch mit geeigneten Selektionsmechanismen für die Auswahl der Bakterien, die das richtige Enzym produzieren.

Eine sehr gute Wahl

Nicht immer sind die Entscheidungen des Nobelkomitees unumstritten. In diesem Jahr besteht hier allerdings kein Zweifel. Zudem macht die Ver­gabe der diesjährigen Nobelpreise für Chemie deutlich, wie sehr die Chemie heute den Charakter einer Lebens­wissenschaft angenommen hat, was auch das Ergebnis einer evolutiven Entwicklung ist. |