Die DECLARE-Studie konnte zeigen, dass sowohl Patienten mit als auch ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen von einer Behandlung mit Dapagliflozin hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes Hospitalisation aufgrund Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod profitieren. Bezüglich des koprimären Endpunktes MACE konnte Dapagliflozin zwar die Sicherheit be­legen, jedoch ergab sich hier im Vergleich zu Empagliflozin (EMPA-REG) und zu Canagliflozin (CANVAS) keine signifikante Reduktion. Es drängt sich die Frage auf, wodurch dieser Unterschied zustande kam. Hierbei könnten rein theoretisch substanzspezifische Effekte eine Rolle spielen. Viel wahrschein­licher aber ist, dass Unterschiede in der Studienpopulation und im Studiendesign die Ergebnisse entsprechend beeinflussten. Im Vergleich zu EMPA-REG (0%) und zu CANVAS (36%) wurden in DECLARE deutlich mehr Patienten (60%) ohne mani­feste kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen. Ein weiterer wich­tiger Unterschied zeigte sich bei der Nierenfunktion: Die errechnete glomeruläre Filtrationsrate lag in DECLARE (85 ml/min) signifikant höher als in CANVAS (76 ml/min) und in EMPA-REG (74 ml/min). Man kann daraus ableiten, dass in DECLARE ein kardial und renal gesünderes Patientenkollektiv randomisiert wurde, welches für den Nachweis einer Mortalitätsreduktion nicht lange genug untersucht wurde.

Wie schon in EMPA-REG und in CANVAS konnte auch in DECLARE eine sehr deutliche Reduktion relevanter renaler Ereignisse gezeigt werden. Zudem ergab sich mit Dapagliflozin ein insgesamt gutes Verträglichkeitsprofil, welches dem von Empagliflozin sehr ähnlich war. Einzig genitale Pilzinfektionen treten signifikant häufiger mit SGLT-2-Inhibitoren auf, wobei nur wenige davon zum Studienabbruch führten. Empfehlungen zur Hygiene können diese Nebenwirkung zudem reduzieren.

Bei Infektionen pausieren

Sehr selten kommen diabetische Ketoazidosen (DKA) vor. Diese können auch atypisch mit fast normalen Glucose-Werten verlaufen. Risikofaktoren stellen eine Insulin-Behandlung, versäumte Insulin-Injektion oder Mahlzeiten, akute Infekte und Erkrankungen dar. Ganz allgemein sollte sich deshalb die Praxis durchsetzen, dass SGLT-2-Hemmer in akuten Erkrankungsphasen, bei Infektionen und operativen Eingriffen pausiert werden (ähnlich wie bei Metformin). Bei klinischem Verdacht auf eine DKA sollte die Einnahme von SGLT-2-Inhibitoren sofort unterbrochen werden und eine Keton-Messung erfolgen.

In einer skandinavischen Registerstudie hat sich kürzlich eine erhöhte Amputationsrate für die Gesamtgruppe der SGLT-2-Hemmer im Vergleich zu Glucagon-like-peptide­(GLP)-1-Rezeptor­agonisten ergeben. Da solche Studien ein hohes Ver­zerrungspotenzial aufweisen, ist es wichtig, dass wir über Daten aus hochwertigeren, randomisiert kontrollierten Studien verfügen. Im Gegensatz zu Canagliflozin ergab sich in den beiden großen Outcome-Studien mit Empagliflozin und Dapagliflozin kein Signal für eine erhöhte Knochenfraktur- und Amputationsrate.

Konsistente Ergebnisse

Welche Erkenntnisse lassen sich zusammenfassend aus den großen Outcome-Studien mit SGLT-2-Inhibitoren ableiten?

1. Mit SGLT-2-Inhibitoren konnten sehr konsistent unerwünschte renale Ereignisse und die Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz reduziert werden. Durch DECLARE wurden diese Effekte auch erstmals in einem großen Kollektiv mit niedrigerem kardiovas­kulärem Risiko belegt.

2. Zusätzlich konnte mit den Substanzen Empagliflozin und Cana­gliflozin auch eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität gezeigt werden.

3. Diabetespatienten sterben überproportional häufig an den Folgen von kardiovaskulären Erkrankungen. Die weitaus schlechteste Prognose quoad vitam haben jedoch solche mit Diabetes und Herzinsuffizienz. Dies fand in der Vergangenheit wenig Beachtung (wohl auch aus Mangel an spezifischen Therapieoptionen). Mit der Klasse der SGLT-2-­Inhibitoren stehen nun erstmals sehr wirksame Substanzen zur Verfügung, die erheblich zur Prognoseverbesserung bei diesen Patienten beitragen und Komorbiditäten reduzieren können.