Metamizol

Im Jahre 1922 wurde Metamizol-Natrium/Metamizol (Novalgin^®) als Arzneimittel zugelassen und ergänzte damit als besser wasserlösliche Verbindung die Wirkstoffgruppe der Pyrazolone, von denen bereits Phenazon und Aminophenazon als Analgetika und Antipyretika auf dem Markt existierten. Während Phenazon sowie das später noch zugelassene Propyphenazon heute kaum noch Anwendung finden (Otalgan^® Ohrentropfen und vereinzelt in Schmerztabletten wie Migräne-Kranit^®, Eu-Med^®, Demex Zahnschmerztabletten^®), hat Metamizol auch heute noch aufgrund seiner überzeugenden analgetischen, antipyretischen und spasmolytischen Wirkung eine hohe therapeutische Bedeutung. Die antiphlogistische Wirkung ist vernachlässigbar gering. Hinsichtlich seiner seit Jahrzehnten bekannten und gefürchteten Nebenwirkung, der Agranulozytose, wird die Anwendung von Metamizol kontrovers beurteilt. Dies ergibt beispielsweise auf europäischer Ebene ein sehr heterogenes Bild. Während in einzelnen Ländern Metamizol rezeptfrei verfügbar ist, haben andere Länder die Zulassung widerrufen. Seit 1987 steht Metamizol in Deutschland als Monopräparat unter Verschreibungspflicht. Kombinationspräparate wurden vom Markt entfernt und sind heute nur noch als Tierarzneimittel verkehrsfähig. Mit dem damit verbundenen engen Indikationsspektrum sollte einer überschießenden Anwendung dieses Arzneistoffes entgegnet werden.

Die Indikationen und der Off-label-Gebrauch

Das Indikationsspektrum umfasst ausschließlich die Behandlung von:

• akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen,
• Koliken,
• Tumorschmerzen,
• sonstigen akuten oder chronisch starken Schmerzen, wenn andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind und
• hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

Trotz dieser Einschränkungen hat die therapeutische Anwendung von Metamizol im letzten Jahrzehnt in Deutschland massiv zugenommen. So haben sich die verordneten definierten Tagesdosen (DDD) von 101 Mio. im Jahr 2008 auf 204 Mio. im Jahr 2016 verdoppelt und zum Jahr 2017 nochmals um 5,3% auf 215 Mio. DDD erhöht [1]. Außerdem steht Metamizol mit 24,3 Mio. Verordnungen auf Platz 2 der verordnungsstärksten Wirkstoffe nach Ibuprofen (26,4 Mio.), wobei seine Nettokosten von 303 Mio. Euro die von Ibuprofen um ca. 28 Mio. Euro übertreffen. Obwohl beide Wirkstoffe im letzten Jahrzehnt deutliche Steigerungen der Verordnung aufwiesen, stagnieren die des Ibuprofens aktuell gegenüber Metamizol. Diese Fakten sprechen für die herausragende Wirksamkeit des Arzneistoffes, offensichtlich aber auch für Anwendungen außerhalb des Indikationsfensters („off label“).

Die Eigenschaften

Metamizol kann oral, in Form von Tabletten oder Tropfen, oder rektal appliziert werden [2 – 5]. Durch seine gute Wasserlöslichkeit ist prinzipiell auch eine parenterale Anwendung einer 50%igen Lösung des Arzneistoffes i. m. oder i. v. möglich, wenn die erstgenannten Anwendungs­wege therapie- oder patientenbedingt ausscheiden. Dabei ist aber explizit auf eine langsame Injektion unter Atem-, Puls- und Blutdruckkontrolle zu achten.

Das durch die Sulfonat-Struktur gut lösliche Prodrug Metamizol-Natrium wird im Körper zu seinem analgetisch wirksamen Hauptmetabolit 4-Methylaminoantipyrin (MAA) gespalten. Bei peroraler Einnahme geschieht dies bereits nicht-enzymatisch durch Hydrolyse in der Magensäure, sodass das Prodrug im Plasma nicht mehr nachweisbar ist. Eine von mehreren CYP-Enzymen induzierte Demethylierung in der Leber führt zu 4-Aminoantipyrin (AA) als zweiten wirksamen Metaboliten. Die Oxidation von MAA zu 4-Formylaminoantipyrin (FAA) und die Acetylierung via N-Acetyltransferase-2 von AA zu 4-Acetylaminoantipyrin (AAA) führen zu Inaktivierung und anschließender Eliminierung [6].

Der Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Metamizol ist noch nicht abschließend geklärt. Die Adressierung der Cyclooxygen­ase (COX) sowohl in einer im ZNS lokalisierten Form (COX-3) als auch in der Peripherie (COX-1 und COX-2) durch die aktiven Metabolite MAA und AA und damit eine verminderte Prostaglandinsynthese werden als gesichert angesehen. Auch die beschriebenen Kontraindikationen, unerwünschten Wirkungen (UAW) und Interaktionen spiegeln die Involvierung der COX wider. Inwieweit die Beeinflussung der einzelnen COX-Isoformen durch die aktiven Metabolite kompetitiv oder allosterisch erfolgt, ist noch Gegenstand von Untersuchungen.

Metamizol kann jedoch auch Prostaglandin-unabhängig seine analgetische, aber auch antipyretische Wirkung entfalten [6]. In diesem Zusammenhang reduziert MAA im Hypothalamus sowohl das klassische PGE₂-induzierte, als auch das davon unabhängige Fieber [7]. Als weitere Zielstrukturen der analgetischen Wirkung werden die Agonisierung cannabinoider Rezeptoren (CB₁) über Amide aus Arachidonsäure und MAA bzw. AA, eine Blockade von Transient-Receptor-Potential-Ankyrin-1(TRPA₁)-Ionenkanälen an Schmerz­rezeptoren und die Involvierung neuronaler, ATP-abhängiger Kalium-Kanäle diskutiert [8 – 10]. Für den spasmolytischen Effekt werden ebenfalls Wirkungen des Metamizols auf cannabinoide Rezeptoren, aber auch eine reduzierte intra­zelluläre Ca²⁺-Freisetzung durch Hemmung der Phospholipase C in den glatten Muskelzellen diskutiert [6, 11].

Bei den unerwünschten Arzneimittelwirkungen steht eine mögliche Agranulozytose, also eine starke Verminderung von Granulozyten auf unter 500 Zellen/µl Blut als eine seltene, aber potenziell letale UAW im Fokus. Die Inzidenz des Auftretens einer Agranulozytose unter Metamizol-Exposition wird sehr kontrovers diskutiert, sie ist aufgrund ihrer Seltenheit aber schwer zu bestimmen. Trotz diverser Kritikpunkte wird oftmals auf eine Fall-Kontroll-Studie an 22 Mio. Patienten verwiesen (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study/IAAAS), die eine Häufigkeit von 1,1 Fällen pro Million Patienten (einwöchentliche Behandlung mit Metamizol) feststellte. Dabei beeinflusst die Applikationsart (i. v. oder oral) des Metamizols laut Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) nicht das Agranulozytoserisiko [12]. Diese UAW lässt sich nicht auf bestimmte Strukturmerkmale des Metamizols zurückführen, da auch andere, strukturell komplett unterschiedliche Arzneistoffe wie Clozapin, Clomipramin, Ticlopidin, Car­bi­­­m­azol, Thiamazol, Sulfasalazin, Cotrimoxazol oder Carbam­azepin Agranulozytosen induzieren können. Die Pathogenese der Agranulozytose basiert offensichtlich auf einer immunologischen Reaktion, die jederzeit auftreten kann, auch wenn Metamizol zuvor gut ver­tragen wurde. Das Erkennen der Frühwarnsymptome einer Agranulozytose (siehe Kasten „So war das!“) ist für die Patienten extrem wichtig. Bei Auftreten einer Agranulozytose muss die Behandlung sofort (!) abgebrochen und der Patient mittels Differenzialblutbild überwacht werden.

Neben dieser schwerwiegenden immunologischen UAW kann Metamizol gelegentlich zu einem Arzneimittel­exanthem oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen der Augen, Nase und Haut führen. Insbesondere ein Brennen, Jucken und Hitzegefühl unter der Zunge, an den Handflächen und Fußsohlen sind Anzeichen dafür. Da sich diese immunologischen Reaktionen potenziell verschlimmern und sogar tödliche Verläufe wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom möglich sind, aber auch Anzeichen einer möglichen Agranulozytose sein können, ist es besonders wichtig, im Patientengespräch auf diese Anzeichen hinzuweisen. Während diese UAW auf immunologische Ursachen zurückzuführen sind, basiert ein möglicher Blutdruckabfall, der vor allem bei der i.v.-Gabe auftritt, höchstwahrscheinlich dosisabhängig auf der eigentlichen Wirkung der Metamizol-Metaboliten [13]. Bei Einnahme hoher Dosierungen von Metamizol kann mit der Rotfärbung des Urins eine weitere, aber harmlose UAW auftreten. Diese resultiert aus der Dimerisierung zweier 4-Amino­antipyrin-Moleküle unter Bildung eines Imins, welches als Rubazonsäure bezeichnet wird.

Die Kontraindikationen

Kontraindiziert ist die Anwendung von Metamizol bei Patienten, die gegen strukturell ähnliche Pyrazolone Überempfindlichkeiten aufweisen oder bei denen eine Agranulozytose auftrat. Dies gilt ebenfalls für Menschen mit Unverträglichkeiten gegen Analgetika generell, z. B. bei Vorliegen ­eines Analgetika-Asthma-Syndroms oder einer Analgetika-Intoleranz. Durch die Gefahr der Agranulozytose sollen auch Patienten mit allgemeinen Störungen des hämatopoetischen Systems, insbesondere der Knochenmarksfunktion, einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel oder einer akut intermittierenden hepatischen Porphyrie kein Metamizol einnehmen. Durch die angenommene Wirkung auf die COX, und damit einhergehende Gefahr des Verschlusses des Ductus arteriosus Botalli sollen Schwangere das plazentagängige Metamizol im letzten Trimenon und darauffolgend während der Stillzeit meiden. Dies wurde auch durch das Risikobewertungsverfahren des CHMP auf europäischer Ebene im Dezember 2018 erneut festgehalten und so vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im März 2019 in dieser Richtlinie umgesetzt [14, 15]. Embryotox rät allerdings während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit von Metamizol ab und verweist auf Paracetamol als sicherere Alternative [16].

Die Pharmakokinetik

Aufgrund der vielseitigen Metabolisierungsmöglichkeiten des Wirkstoffes in der Leber und der renalen Eliminierung der Metabolite muss pharmakokinetisch der Status dieser Organe berücksichtigt werden. Die Halbwertszeiten der pharmakologisch aktiven Metabolite betragen 2,7 ± 0,5 Stunden bei MAA und 3,7 ± 1,3 Stunden bei AA [2]. Dabei ist die Acetylierung von AA zu AAA abhängig von der N-Acetyltransferase (NAT2), von der in der Bevölkerung unterschiedliche Polymorphismen existieren. Bei älteren Menschen mit eingeschränkten Organfunktionen zeigte sich grundsätzlich eine Verdoppelung bis Verdreifachung der AUC des Hauptmetaboliten MAA. Bei Leberfunktions­störungen steigt die Halbwertszeit der Metabolite MAA und FAA auf das Dreifache, während bei eingeschränkter Nierenfunktion die Haupt­eliminierungsprodukte FAA und AAA vermindert ausgeschieden werden. In beiden Fällen der Insuffizienz sollte eine Dosisanpassung des Metamizols erfolgen. Metamizol induziert CYP2B6 und CYP3A4 und wird selbst unter der Beteiligung mehrerer CYP-Enzyme von MAA zu AA demethyliert. Die Bioverfügbarkeit von MAA ist abhängig von der jeweiligen Darreichungsform. Interessanterweise zeigt die perorale Applikation als Tablette mit 91% sogar eine leicht bessere Bioverfügbarkeit als die i. m.-Gabe (87%), gefolgt von der peroralen Aufnahme von Tropfen (81%) und der rektalen Anwendung (54%) [2 – 5].

Die Interaktionen

Aufgrund des Wirkmechanismus und der Pharmakokinetik des Metamizols sind verschiedene Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka zu beachten:

Die Anwendung von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen kann durch die Gabe von Metamizol auf pharmakodynamischer Ebene der COX-1 in seiner Wirksamkeit deutlich eingeschränkt sein [17, 18]. Empfohlen ist daher ein zumindest 30-minütiger Abstand der Metamizol-Einnahme von der ASS-Gabe [19].

Durch die Proliferationshemmung hämatogener Zellen unter Methotrexat soll die gleichzeitige Gabe von Metamizol zur Verhinderung von Hämatotoxizität ausgeschlossen werden [20].

Die gemeinsame Anwendung von Chlorpromazin und Metamizol kann eine Hypothermie induzieren [2].

Es wird berichtet, dass die Pharmakokinetik von Bupropion durch Metamizol beeinflusst wird, wobei eine Induktion des CYP2B6 zu verringerten Wirkstoffspiegeln des Antidepressivums führen kann [21]. Auch CYP3A4 wird durch Metamizol induziert [22]. Von den vielfältigen Wirkstoffen (u. a. Antihypertensiva oder Diuretika), die pharmakokinetisch beeinflusst werden, erscheint die Verringerung der Konzentrationen von Ciclosporin oder Tacrolimus bei der Unterdrückung von Immunreaktionen bei Transplantationspatienten besonders schwerwiegend [23].

Zusammenfassung

Metamizol ist und bleibt aufgrund seiner überzeugenden Wirkpotenz und der jahrzehntelangen Erfahrung im Umgang mit diesem Arzneistoff in den angegebenen engen Indikationen eine wichtige und auch sichere Komponente des Arzneimarktes. Für einen sicheren Umgang mit Metamizol und eine Minimierung von Nebenwirkungen bedarf es einer intensiven Beratung der Patienten in der Apotheke. Eine herausragende Bedeutung besitzt dabei die Aufklärung über die möglichen Frühwarnsymptome einer Agranulozytose aber auch der Check auf Interaktionen mit anderen relevanten Arzneimitteln. Mit dem Hinweis auf eine möglichst kurzzeitige Anwendung in der angegebenen Indikation und dem Verständnis, Metamizol nicht als ein universelles Schmerzmittel zu verstehen, sollten die Apotheker zur Aufrechterhaltung eines günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Metamizol-Anwendung beitragen können. |