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- Richtig lagern bei Hitze
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Technologie
Richtig lagern bei Hitze
Wenn anhaltende Hitzewellen Arzneimitteln zusetzen
Regulatorische Hintergründe
Stabilitätsstudien
Das Europäische Arzneibuch listet die für jeden Wirk- und Hilfsstoff erforderlichen Lagerbedingungen auf und unterscheidet vier Temperaturbereiche [1]:
- tiefgekühlt (unterhalb von -15 °C),
- Kühlschrank (+2 bis +8 °C),
- kalt oder kühl (+8 bis +15 °C) und
- Raumtemperatur (+15 bis +25 °C).
Zur Festlegung der optimalen Lagertemperatur müssen Arzneimittelhersteller im Rahmen des Zulassungsverfahrens Stabilitätstestungen gemäß den International conference on Harmonisation Guidelines (ICH-Richtlinien) durchführen, die von den Klimabedingungen des Landes abhängen, in denen das Arzneimittel zugelassen werden soll. Für den europäischen Raum, Japan und die Vereinigten Staaten (Klimazonen I und II) wird die ICH-Richtlinie Q1A(R2) angewendet [2]. Das Design der Stabilitätsstudie eines Arzneimittels orientiert sich hierbei zum einen an den Eigenschaften und den Stabilitäten der Wirkstoffe, zum anderen an klinischen Formulierungsstudien. Die wichtigsten Studiendesigns sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Basis der Stabilitätsprüfung ist die Langzeitstudie. Dabei werden Arzneimittel bei der erwarteten Lagertemperatur und relativer Luftfeuchtigkeit (rF) über mindestens zwölf Monate bis zum Einreichen der Zulassungsdaten gelagert und alle drei Monate definierte Qualitätskriterien gemäß der ICH-Richtlinie Q6A geprüft. Getestet werden z. B. Identität und Gehalt des Wirkstoffs, die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Arzneiform und die Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen. Anschließend werden in den darauf folgenden Jahren bis zum Ende der beantragten Laufzeit in regelmäßigen Abständen diesbezüglich Daten erhoben. Die Effekte von kurzzeitigen Temperaturschwankungen, die beispielsweise während des Versands oder Transports auftreten können, werden mittels beschleunigter Stabilitätsstudien abgeschätzt. Das Arzneimittel wird über sechs Monate bei erhöhter Temperatur und Luftfeuchtigkeit gelagert und zu mehreren Zeitpunkten getestet. Kommt es unter diesen Bedingungen zu signifikanten Veränderungen wie einem Wirkstoffverlust von über 5%, einem Anstieg von Abbauprodukten über die Akzeptanzkriterien oder Veränderungen des Aussehens und der physikalischen Eigenschaften, wird zusätzlich eine Studie bei mittleren Lagerbedingungen durchgeführt, falls diese nicht bereits bei der Langzeitstudie getestet wurden.
erwartete Lagertemperatur |
Studienart |
Lagerbedingungen
(rF: relative Feuchte)
|
Mindestdauer bis zum Einreichen der Daten |
|---|---|---|---|
Raumtemperatur |
Langzeitstudie1
|
25 °C ± 2 °C/60% rF ± 5% rFoder30 °C ± 2 °C/65% rF ± 5% rF |
zwölf Monate |
mittlere Lager-bedingungen2
|
30 °C ± 2 °C/65% rF ± 5% rF |
sechs Monate |
|
beschleunigt |
40 °C ± 2 °C/75% rF ± 5% rF |
sechs Monate |
|
Kühlschrank |
Langzeitstudie |
5 °C ± 3 °C |
zwölf Monate |
beschleunigt |
25 °C ± 2 °C/60% rF ± 5% rF |
sechs Monate |
|
1: Der Antragsteller entscheidet unter welchen Bedingungen die Langzeitprüfung erfolgt. 2: Wenn die Langzeitprüfung bei 30 °C ± 2 °C/65% rF ± 5% rF erfolgt, ist keine Studie bei mittleren Bedingungen durchzuführen. | |||
Anhand der Ergebnisse dieser Studien kann der pharmazeutische Unternehmer die Laufzeit sowie die Lagerbedingungen festlegen und das Arzneimittel nach der Leitlinie zur Deklaration von Lagerbedingungen des Ausschusses für Humanarzneimittel (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) der European Medicines Agency (EMA) mit den entsprechenden Lagerhinweisen versehen (Tab. 2) [3]. Diese Lagerhinweise, insbesondere die Lagertemperatur, sind verbindlich und müssen während des gesamten Vertriebsweges eingehalten werden.
Testbedingungen, unter denen das Arzneimittel stabil war |
erforderliche Lagerhinweise |
|---|---|
|
25 °C/60% rF (Langzeit) und
40 °C/75% rF (beschleunigt)
oder:
30 °C/65% rF (Langzeit) und
40 °C/75% rF (beschleunigt)
|
„keine“1 bzw. „Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.“
|
|
25 °C/60% rF (Langzeit) und
30 °C/65% rF (beschleunigt)
oder:
30 °C/65% rF (Langzeit)
|
„Nicht über 30 °C lagern.”1
|
25 °C/60% rF (Langzeit) |
„Nicht über 25 °C lagern.“1
|
5 °C ± 3 °C (Langzeit) |
„Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C).“2
oder
„Kühl lagern und transportieren.“
|
1: falls erforderlich, zusätzliche Lagerhinweise: nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren 2: falls erforderlich, zusätzlicher Lagerhinweis: nicht einfrieren | |
Klassische Vertriebskette
Die klassische Vertriebskette umfasst den Hersteller, den Großhandel und die Apotheke, wobei jedes Glied anderen gesetzlichen Vorgaben unterliegt (Abb. 1). In der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) wird der Umgang mit Arzneimitteln und Wirkstoffen während der Lagerung und des Transports wie folgt beschrieben: „Ausgangsstoffe, Zwischen- und Endprodukte sowie Rückstellmuster sind so zu lagern, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird und Verwechslungen vermieden werden. Kritische Parameter der Lagerung und des Transports müssen kontrolliert und aufgezeichnet werden, um die Übereinstimmung mit den Anforderungen zu bestätigen […]“ [4]. Einer dieser kritischen Parameter ist die Temperatur.
Abb. 1: Vereinfachte Vertriebskette und Vorschriften bezüglich Transport und/oder Lagerung von Arzneimitteln (nach [4, 7, 9, 35]).
Im Jahr 2013 veröffentlichte die Europäische Union die „Leitlinie für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln“ (Good Distribution Practice, GDP) und im Jahr 2015 folgte die „Leitlinie der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe von Humanarzneimitteln“, mit deren Hilfe gewährleistet werden soll, dass die Qualität von Arzneimitteln während aller Schritte innerhalb der Vertriebskette – vom Hersteller direkt oder über einen Großhändler an die Apotheke – erhalten bleibt [5, 6]. Laut GDP-Leitlinien müssen Hersteller und Großhändler für einen ordnungsgemäßen Vertrieb ausreichend fachkundiges und speziell geschultes Personal beschäftigen und unter anderem ein Qualitätsmanagementsystem (QMS) einrichten. Besonders intensiv werden in den GDP-Leitlinien die Temperatur- und Umgebungskontrolle während der Lagerung und des Transports beschrieben. Beispielsweise müssen vor der Inbetriebnahme eines Lagers oder Transportfahrzeugs Temperaturverteilungsstudien unter repräsentativen Bedingungen durchgeführt werden, anhand derer Temperaturüberwachungsgeräte in den Bereichen mit den größten Schwankungen angebracht werden. Außerdem sollten geeignete Alarmsysteme verwendet werden, die Abweichungen von den vordefinierten Lager- und Transportbedingungen melden. Für den Transport von temperaturempfindlichen Arzneimitteln sollten qualifizierte Ausrüstungen, zum Beispiel Thermalverpackungen, temperierte Behälter oder Isolierbehälter mit Kühlakkus verwendet werden, wobei darauf zu achten ist, dass die Arzneimittel nicht in direkten Kontakt mit der Kühlquelle kommen (Gefahr des Einfrierens!). Kommt es dennoch während des Transport zu Temperaturabweichungen muss der Empfänger davon unterrichtet werden. Alle diese Tätigkeiten und deren Kontrolle müssen im QMS aufgeführt sein und vollständig dokumentiert werden.
Ergänzend zu den GDP-Leitlinien gilt für den Großhandel auf nationaler Ebene die Arzneimittelhandelsverordnung (AM-HandelsV), welche in § 1a nochmals auf die GDP-Leitlinie samt Qualitätssicherungssystem verweist [7]. Die Betriebsräume müssen laut § 3 „geeignete klimatische Verhältnisse aufweisen“ und nach § 5 Absatz 1 müssen Arzneimittel so gelagert werden, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird, die Lagertemperatur durch Kühleinrichtungen oder sonstige Maßnahmen sichergestellt wird und die Lagerhinweise beachtet werden.
Für Apotheken gilt die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO), die unter anderem regelt, dass Arzneimittel, Ausgangsstoffe, Medizinprodukte und apothekenübliche Waren sowie Prüfmittel so zu lagern sind, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird (§ 16 Absatz 1). Außerdem sind die Lagerungshinweise des Arzneibuchs zu beachten [8]. Im Detail bedeutet dies für die Apothekenpraxis, dass eine Lagerhaltung unterhalb von 25 °C möglich und ein Kühlschrank für kühl zu lagernde Arzneimittel (+2 bis +8 °C) vorhanden sein muss. Apothekeninhaber müssen gewährleisten, dass die Lagertemperaturen regelmäßig kontrolliert und dokumentiert werden. In der Praxis werden hier meist Minimum-Maximum-Thermometer verwendet, die ein- bis zweimal täglich abgelesen und die Temperaturen handschriftlich in Listen eingetragen werden. Sie sind zwar preiswert, haben allerdings den großen Nachteil, dass man nicht nachvollziehen kann wie lange die Temperatur außerhalb des geforderten Bereichs lag. Deshalb sind sogenannte Datalogger, die den Temperaturverlauf aufzeichnen, besser geeignet. Je nach Ausführung wird ein Alarm auch durch Sprachanruf oder SMS übermittelt, um auch an Sonn- und Feiertagen sowie nachts schnell reagieren zu können.
Um eine ordnungsgemäße Lagerung zu gewährleisten, müssen die Betriebsräume nach ApBetrO „ausreichend zu belüften sowie erforderlichenfalls zu klimatisieren“ sein. Die Einhaltung dieser Temperaturvorgaben sollte für die Apothekenräume selbst im Sommer eigentlich unproblematisch sein. Durch angemessenes Lüftungsverhalten, Anbringen von Markisen oder Installation von Klimaanlagen kann die Temperatur gesteuert werden.
Wo treten dennoch immer wieder Probleme auf?
- Gerade in älteren Apotheken fehlt die Klimaanlage gänzlich, was es während Hitzewellen mit Außentemperaturen von bis zu 40 °C über mehrere Tage nahezu unmöglich macht, die Lagervorschriften einzuhalten. Hier sollte dringend eine Klimaanlage nachgerüstet werden.
- Da Kommissionierautomaten häufig nicht klimatisiert sind, kann es im Innenraum aufgrund des Elektromotors, der eine Hitzequelle darstellt, relativ warm werden – auch wenn die Apothekenräume an sich klimatisiert sind. Hier können gegebenenfalls Ventilatoren oder mobile Klimageräte Abhilfe schaffen.
- Häufig können Lieferschleusen nicht oder nur unzureichend über die Klimaanlagen oder Heizkörper der eigentlichen Lagerräume klimatisiert werden. Insbesondere bei Übernachtlieferungen oder bei Wochenendlieferungen, bei denen die Sendung durchaus weit über 24 Stunden in der Schleuse verbleibt, sind starke Temperaturschwankungen möglich. Für diesen Fall sollten Apotheken besonders temperaturempfindliche Arzneimittel – wie kühl zu lagernde, insbesondere kühlkettenpflichtige Arzneimittel – so bestellen, dass die Ware persönlich angenommen und direkt in den Kühlschrank gestellt werden kann.
Wird das Arzneimittel in der Apotheke an den Patienten abgegeben, ist dieser für dessen Lagerung verantwortlich. Hier ist es essenziell wichtig, dass im Rahmen der Beratung auf die ordnungsgemäße Lagerung des Arzneimittels hingewiesen wird. Wichtige Punkte sind hier z. B.:
- keiner großen Hitze oder direktem Sonnenlicht aussetzen, z. B. im Auto – hier können Temperaturen auf über 70 °C ansteigen,
- kein Überführen von licht- oder feuchtigkeitsempfindlichen Arzneimitteln in Dosiersysteme (Tablettenboxen, Dosetts etc.), wenn in der Packungsbeilage bzw. der Fachinformation angegeben ist, dass das Arzneimittel in Originalverpackung aufbewahrt werden muss,
- keine Lagerung in Badezimmer oder Küche aufgrund der stark schwankenden Luftfeuchtigkeit und der häufig erhöhten Temperatur,
- kein Einfrieren von kühl zu lagernden Arzneimitteln,
- nicht alle bei Raumtemperatur zu lagernden Arzneimittel können auch im Kühlschrank aufbewahrt werden – hier kann es z. B. bei Lösungen oder Gelen zu Ausfällungen kommen (siehe unten).
Patienten haben aber auch die Möglichkeit, Arzneimittel in Versandapotheken im In- und Ausland zu erwerben. Die entsprechenden Voraussetzungen sind in § 11a des Apothekengesetzes (ApoG) erläutert [9]. Neben einer Erlaubnis zum Versand muss ein Qualitätssicherungssystem vorliegen, das sicherstellt, dass das zu versendende Arzneimittel so verpackt, transportiert und ausgeliefert wird, dass Qualität und Wirksamkeit erhalten bleiben. Hier nehmen aber offensichtlich einige Versandapotheken die Einhaltung der optimalen Temperatur beim Transport nicht so genau – dies zeigen Berichte von Testkäufen, bei denen Arzneimittel unsachgemäß in normalen Versandkartons, die nur unzureichenden Schutz vor zu hohen bzw. zu niedrigen Temperaturen bieten, versendet wurden. Zwei Beispiele sind:
- Döderlein® Vaginalkapseln („Lagerung unter 20 °C“): das Päckchen, das in der Postfiliale abgeholt wurde, war warm und das beigelegte Kühlgelkissen geplatzt. Die meisten der Kapseln waren miteinander verklebt und eine Laboruntersuchung ergab, dass nur noch zwölf Millionen keimbildende Einheiten (KBE) enthalten waren. Dies entspricht einem im Vergleich zum korrekt gelagerten Präparat um den Faktor 37,5 geringeren Gehalt [10, 11].
- Paracetamol-Saft von Stada („Lagerung nicht unter +8 °C“): Die Auslieferung erfolgte zusammen mit kühlpflichtigen Artikeln zusammen mit einem Kühlakku [12].
Auch Stichproben, bei denen Temperatur-Sensoren bzw. Minimum-Maximum-Thermometer in Päckchen über die von Online-Apotheken standardmäßig gewählten Paketdienstleister versendet wurden, ergaben, dass die Temperaturen während des Transports deutlich schwankten, z. B. ein Temperaturintervall zwischen -12 °C und +35,9 °C [12] oder Maximaltemperaturen von über 60 °C [13].
Die gravierenden Unterschiede der rechtlich-regulatorischen Maßstäbe in Bezug auf die Kontrolle der Transportbedingungen zwischen Großhandel und Versandapotheke (nur für den Großhandel gelten die GDP-Richtlinien verbindlich!) sollen im Zuge des Gesetzes zur Stärkung von Vor-Ort-Apotheken beseitigt werden. Eingefügt werden soll bezüglich des Versands folgende Bestimmung: „[…] dies betrifft insbesondere die Einhaltung der für das Arzneimittel geltenden Temperaturanforderungen während des Transports bis zur Abgabe an den Besteller, deren Einhaltung bei besonders temperaturempfindlichen Arzneimittel, soweit erforderlich, durch mitgeführte Temperaturkontrollen nachgewiesen werden muss“. Der Bundesverband des pharmazeutischen Großhandels Phagro begrüßte den Referentenentwurf des Bundesministeriums für Gesundheit in seiner Stellungnahme vom 11. April 2019 [14].
Stabilität von Arzneimitteln
Ein Arzneimittel wird als stabil bezeichnet, wenn sich dessen Qualität während der Lagerung und des Gebrauchs durch den Patienten nicht verändert, das heißt, wenn die chemischen, physikalischen und mikrobiellen Eigenschaften während des gesamten Zeitraums den festgelegten Spezifikationen entsprechen. Es werden drei prinzipielle Typen von Instabilitäten unterschieden [15, 16]:
- chemische Instabilität: Abbaureaktionen des Wirkstoffs wie z. B. Hydrolyse, Oxidation, Racemisierungen, Polymerisationen, Aggregationen oder durch Interaktionen mit Hilfsstoffen
- physikalische Instabilität: Beeinflussung der Arzneiformulierung, z. B. Aufrahmen oder Phasenumkehr von Emulsionen, Flockung oder Sedimentation von Suspensionen, Schmelzen von Zäpfchen oder Verflüssigung von Gelen
- mikrobielle Instabilität: Kontamination mit Mikroorganismen und Viren sowie mit deren toxischen oder pyrogenen Stoffen. Besonders problematisch bei sterilen Arzneimitteln, wie Augentropfen, Antiseptika oder Parenteralia, aber auch bei wässrigen Lösungen oder Emulsionen mit hohem Wasseranteil
Die in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionen sind potenziell möglich, ob sie während kurzzeitig erhöhter Lager- bzw. Transporttemperatur in der Praxis tatsächlich eine signifikante Rolle spielen, muss im Einzelfall betrachtet und untersucht werden. Eine gute Nachricht ist sicherlich, dass viele Arzneimittel bzw. Wirkstoffe auch bezüglich einer kurzfristigen Belastung durch Hitze stabiler und robuster sind, als man zunächst vermutet. In unserer Arbeitsgruppe wurde beispielsweise die Stabilität zahlreicher alter Feststoffe und Fertigarzneimittelampullen aus Arzneimittelsammlungen, die mindestens 20 – teilweise sogar mehr als 80 (!) – Jahre alt waren, untersucht. Ergebnisse der Untersuchungen sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass viele Wirkstoffe und Arzneimittel deutlich länger stabil sind, als die gesetzliche Laufzeit vorsieht [17, 18, 19].
funktionelle Gruppe/chemische Stoffklasse |
Arzneistoffe |
Produkt(e) |
|---|---|---|
Hydrolyse | ||
Ester |
Acetylsalicylsäure
Lokalanästhetika vom Ester-Typ (z. B. Benzocain oder Procain)
|
Carbonsäuren und Alkohole |
Lactone |
Pilocarpin |
Hydroxycarbonsäuren |
Amide |
Indometacin
Lokalanästhetika vom Amid-Typ (z. B. Cinchocain)
|
Carbonsäuren und Amine |
Lactame |
β-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine) |
Aminocarbonsäuren |
Acylharnstoffe |
Barbiturate (z. B. Phenobarbital)
Hydantoine (z. B. Phenytoin)
|
Harnstoff und Carbonsäuren |
Oxidation | ||
Dihydropyridine |
Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z. B. Nifedipin oder Amlodipin) |
Pyridine |
Catechole |
Adrenalin
Isoprenalin
|
Chinone → Weiterreaktion zu farbigen Produkten unter Ringschluss (Adreno‑chrom-Reaktion) |
Phenothiazine |
Neuroleptika und Antihistaminika vom Phenothiazin-Typ (z. B. Promethazin oder Chlorpromazin) |
Radikalkationen → Weiterreaktion zu Sulfoxiden und Sulfonen |
Racemisierung chiraler Verbindungen | ||
CH-acide Carbonyle |
(3S,4R)-Pilocarpin
(S)-Hyoscyamin
|
(3R,4R)-Pilocarpin
(R)-Hyoscyamin
|
Interaktionen zwischen Wirk- und Hilfsstoffen | ||
Aminosäuren/primäre Amine + reduzierende Zucker |
Gabapentin + Lactose
Memantin + Lactose
Vigabatrin + Lactose
|
Maillard-Reaktionsprodukte |
Auf welche Arzneimittel sollte bei längeren Hitzeperioden besonderes geachtet werden?
Kühlpflichtige Artikel
Biologika: Diese proteinbasierten Arzneimittel sind besonders instabil (z. B. thermisch induzierte Denaturierung) und müssen permanent – auch während des Transports (Kühlkette!) – zwischen +2 °C und +8 °C gelagert werden. Die Zeitspanne in der Biologika bei Raumtemperatur maximal aufbewahrt werden dürfen, ist stark vom Präparat abhängig – eine Übersicht hierzu gibt [20].
Impfstoffe: Unterschieden werden muss zwischen inaktivierten und Lebendimpfstoffen. Inaktivierte Impfstoffe müssen kühl gelagert werden – eine kurzfristige Erhöhung der Temperatur bis 25 °C, z. B. bei dem Transport von Apotheke zum Patienten ist meist unproblematisch (siehe z. B. Fachinformation zu Havrix® [21]: „Stabilitätsdaten zeigen, dass Havrix bei Temperaturen bis 25 °C für 3 Tage stabil ist.“). Lebendimpfstoffe sind dagegen kühlkettenpflichtig (z. B. Fachinformation Priorix-Tetra®: „Kühl lagern und transportieren“ [22]).
Insuline und GLP-1-Analoga: für die meisten Präparate gilt, dass sie vor dem Öffnen im Kühlschrank gelagert werden müssen, nach dem ersten Öffnen gelten je nach Darreichungsform und Präparat unterschiedliche Bedingungen, z. B. „Das Arzneimittel darf maximal 4 Wochen gelagert werden. Nicht über 30 °C lagern.“ oder speziell bei Insulinen für Pump-Systeme: „bis zu 7 Tage nicht über 37 °C“ [23, 24].
Fazit: Während Hitzewellen sollte beim Transport kühlpflichtiger Arzneimittel – egal ob kühlketten- oder nur kühlpflichtig – von Apotheke zum Patienten immer z. B. eine Kühltasche mit Kühlakkus verwendet werden. Außerdem sollte der Hinweis erfolgen, dass die Medikamente unbedingt entsprechend der Packungsbeilage im Kühlschrank gelagert werden müssen, aber nicht eingefroren werden dürfen.
Bei Raumtemperatur zu lagernde Arzneimittel
Das größte Problem hier ist sicherlich die physikalische Stabilität einiger Arzneiformen – Beispiele sind im Folgenden genannt:
Zäpfchen aus Hartfett: Der maximale Schmelzpunkt muss 1 bis 2 °C unterhalb der Körpertemperatur liegen, weshalb Zäpfchen auch schon bei kurzzeitiger Erhöhung der Temperatur während z. B. des Transports schmelzen können. Nach dem Erkalten und erneutem Erstarren kann beispielsweise folgendes Problem bestehen: Unlösliche Wirkstoffe können sedimentieren, was zu einer inhomogenen Wirkstoffverteilung führt. Hier kann es gerade in der Pädiatrie zu Unter- bzw. Überdosierungen kommen, wenn Zäpfchen vor der Anwendung geteilt werden müssen. Dazu kommt, dass für den Fall, dass der Wirkstoff in die Zäpfchenspitze sedimentiert, diese bröselig werden und abbrechen kann. Dies führt zu einer Unterdosierung des Wirkstoffs auch bei Applikation des ganzen Zäpfchens [25].
Halbfeste Zubereitungen (Cremes, Salben, Gele etc.) können brechen, wodurch das Arzneimittel nicht mehr anwendbar ist (Über- bzw. Unterdosierungen sind möglich). Hier sollte auch an Kosmetika oder Hautpflegeprodukte gedacht werden. Hohe Relevanz haben hier sicherlich Sonnenschutzprodukte, die vom Patienten oft mehrere Tage bei höheren Temperaturen aufbewahrt werden (z. B. im Schwimmbad oder am Strand) oder Hautschutzcremes, die während Wanderreisen zur Vermeidung von Blasen und Hornhaut verwendet werden (z. B. Hirschtalg-Salbe).
Gelatinekapseln können Erweichen. In Mehrdosenbehältern können sie nach dem Erweichen aneinanderkleben – eine Einzelentnahme ist nicht mehr möglich (z. B. Döderlein® Vaginalkapseln, siehe oben [11]). Einzeln verblisterte Kapseln können mit dem Primärpackmittel verkleben und nicht mehr entnommen werden.
Transdermale Therapeutische Systeme (TTS): Hitze kann die Verteilung der Wirkstoffe beeinflussen und den Gehalt der zur Freisetzung benötigten flüchtigen Hilfsstoffe verringern. Infolgedessen können Wirkstoffe auskristallisieren und es kommt zu Unterdosierungen. Durch längere Hitzebelastung (z. B. durch falsche Lagerung beim Patienten) kann sich die Wirkstoffkonzentration im Kleber erhöhen. Dies führt zu einer erhöhten Verfügbarkeit direkt nach dem Aufkleben [26, 27].
Zu erwähnen sind hier auch Neupro®-Pflaster zur Behandlung des Restless-legs-Syndroms: In der Literatur ist beschrieben, dass nach der Zulassung eine bis dahin unbekannte polymorphe Struktur des Dopamin-Antagonisten Rotigotin (schneeförmige Kristalle) entdeckt wurde, die temperaturabhängig in den Pflastern entsteht. Dies war kurios, da während der gesamten Wirkstoffentwicklung keine Polymorphie beobachtet wurde. Das neue Polymorph hatte zwar keine geringere Wirkung, trotzdem wurde vorsichtshalber eine Aufbewahrung im Kühlschrank empfohlen. Daraufhin wurde eine neue Formulierung entwickelt, bei der das Problem nicht mehr besteht [28].
Dosieraerosole: Steigen die Temperaturen – auch nur kurzzeitig auf über 50 °C – kann durch den erhöhten Druck das Ventil beschädigt werden, wodurch dessen Funktionsfähigkeit beeinträchtigt sein kann. Dies kann besonders bei z. B. Salbutamol-haltigen Sprays für einen Asthmaanfall fatal sein. Untersuchungen von Kircher zeigten auch, dass bei einigen dieser Sprays, die nur wenige Stunden bei 30 °C gelagert wurden, die Dosierung auf 80% des Sollwerts abgesunken war [27].
In der Literatur wurde gezeigt, dass Tabletten Arzneiformen sind, die auch bei kurzfristigen Temperaturerhöhungen stabil sind. Aber auch hier gibt es kritische Substanzen wie beispielsweise Levothyroxin – hier wird immer wieder von Stabilitätsproblemen berichtet. Der reine Wirkstoff ist bei Lagerung bei 40 °C und 75% Luftfeuchte nur relativ kurz stabil („mindestens sechs Monate“). Ungewöhnlich ist, dass die Instabilität mit sinkender Luftfeuchte zunimmt. Grund ist vermutlich der Verlust von Hydratwasser, der auch schon bei Raumtemperatur stattfinden kann [29, 30]. Ob eine kurzzeitig höhere Temperaturen während der Lagerung oder während des Transports bei einer Hitzewelle dies beschleunigt und so zu einer signifikanten Reduktion des Wirkstoffgehalts führt, ist in der Literatur noch nicht ausreichend beschrieben. Da Levothyroxin jedoch eine relativ geringe therapeutische Breite aufweist, sollte man die vorgegebenen Lagertemperaturen (< 25 °C) vorsichtshalber permanent einhalten.
Hingewiesen werden soll hier auch darauf, dass eine unkritische Lagerung von bei Raumtemperatur zu lagernden Arzneimitteln im Kühlschrank nicht immer vorteilhaft ist: Es wurde beispielsweise berichtet, dass Morphinhydrochlorid in höher konzentrierten wässrigen Lösungen bei 4 °C ausfallen kann, da die Löslichkeit um ca. 30% geringer ist als bei Raumtemperatur [31]. Ebenfalls problematisch ist die kühle Lagerung von hydrophilem Metronidazol-Gel 0,75% (NRF 11.65): Hier wurde eine Kristallbildung beobachtet, die nach zwei Wochen bereits mit bloßem Auge erkennbar war [32].
Kurios ist auch die Tatsache, dass – zumindest auf den ersten Blick – wirkstoffgleiche Präparate unterschiedlicher Hersteller mit verschiedenen Lagerhinweisen versehen sind. Ein Beispiel ist Acetylsalicylsäure in Form von Pulver und Lösung zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung. In der Fachinformation zu „Aspirin® i. v. 500 mg“ ist diesbezüglich „nicht über 25 °C lagern“ angegeben. Bei Flectadol® – einem Präparat von Sanofi, das während Lieferengpässen des Bayer-Präparats als Alternative aus Italien importiert wurde – ist eine Lagerung unter 20 °C gefordert, Abb. 2). Woran dies liegt, kann hier nur spekuliert werden: Liegt es an einer unterschiedlichen Herstellung des Wirkstoffes D,L-Lysinacetylsalicylat Glycin, für den in einem Patent beschrieben ist, dass die Art und Zugabe des Glycins im Herstellungsprozess einen erheblichen Einfluss auf die Stabilität der instabilen Acetylsalicylsäure hat [33]? War dies das Ergebnis der Stabilitätstestungen oder fordert der Hersteller rein vorsichtshalber eine kühlere Lagerung?
Abb. 2: Lagerhinweise können sich je nach Hersteller unterscheiden. Hier eine zu kühlende Packung von ASS i. v. aus Italien.
Auf einen Blick
- Die meisten Wirkstoffe bzw. Arzneiformen sind bezüglich einer kurzfristigen Hitzebelastung chemisch stabiler und robuster, als oft angenommen wird. Daten aus der Literatur zeigen, dass hier vor allem Tabletten – mit wenigen Ausnahmen – sehr stabile Arzneiformen sind.
- Ein besonderes Augenmerk sollte zum einen auf kühlpflichtige Arzneimittel gelegt werden, zum anderen auf Arzneiformen, die auch schon bei einer kurzfristigen Hitzebelastung physikalisch instabil sein können (z. B. Zäpfchen oder Cremes) bzw. Darreichungsformen, deren Funktionsfähigkeit beeinträchtigt werden können (z. B. Dosieraerosole).
- Neben der Beachtung der optimalen Temperatur innerhalb der klassischen Vertriebskette (Hersteller, Großhandel und Apotheke), sollten bei der Abgabe der Arzneimittel unbedingt Hinweise zum Transport von Apotheke zum Patienten und der richtigen Lagerung zu Hause gegeben werden.
Und dann waren da ja noch Kondome!
Während einer Hitzewelle sollte man aber nicht nur an Arzneimittel, sondern auch an temperaturempfindliche Produkte wie Kondome denken. Gemäß einer Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sollten Kondome trocken sowie unter Ausschluss direkter Hitzequellen und Sonnenlicht bei einer Temperatur von bis zu 30 °C gelagert werden. Die Temperaturen während des Transports sollten zu keiner Zeit 50 °C überschreiten [34]. Wie oben beschrieben wird diese Temperatur aber offensichtlich beim Kauf im Online-Handel und Versand als Päckchen nicht immer eingehalten. Schlecht ist auch eine Aufbewahrung im Auto (Temperaturen bis 70 °C möglich) und fraglich ist, wie gut die Qualität von Kondomen aus Automaten ist, die im Freien aufgestellt sind (z. B. an Rasthöfen). |
Literatur
[1] Europäisches Arzneibuch 9. Ausgabe 9, Grundwerk 2017
[2] International conference on Harmonisation of technical requirement for registration of pharmaceuticals for human use. Guideline Q1A(R2): Stability testing of new drug substances and products, 6. Februar 2003
[3] Committee for Human Medicinal Products, Guideline on declaration of storage conditions, CPMP/QWP/609/96/Rev 2, 19. November 2007
[4] Verordnung über die Anwendung der guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung – AMWHV) vom 3. November 2006 (BGBl. I S. 2523), die zuletzt durch Artikel 3 der Verordnung vom 2. Juli 2018 (BGBl. I S. 1080) geändert worden ist
[5] Leitlinie vom 5. November 2013 für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln (2013/C 343/01). Mitteilungen der Organe, Einrichtungen und sonstigen Stellen der Europäischen Union – Europäischen Kommission
[6] Leitlinie vom 19. März 2015 zu den Grundsätzen der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe von Humanarzneimitteln (2015/C 95/01). Mitteilungen der Organe, Einrichtungen und sonstigen Stellen der Europäischen Union – Europäischen Kommission
[7] Verordnung über den Großhandel und die Arzneimittelvermittlung (Arzneimittelhandelsverordnung AM-HandelsV) vom 10. November 1987 (BGBl. I S. 2370), die zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 2. Juli 2018 (BGBl. I S. 1080) geändert worden ist
[8] Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung) in der Fassung der Bekanntmachung vom 26. September 1995 (BGBl. I S. 1195), die zuletzt durch Artikel 2 der Verordnung vom 2. Juli 2018 (BGBl. I S. 1080) geändert worden ist
[9] Gesetz über das Apothekenwesen (Apothekengesetz) in der Fassung der Bekanntmachung vom 15. Oktober 1980 (BGBl. I S. 1993), das zuletzt durch den Artikel 12a des Gesetzes vom 6. Mai 2019 (BGBl. I S. 646) geändert worden ist
[10] Müller C. Arzneimittelqualität leidet bei Versand. DAZ.online vom 11. August 2017, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2017/08/11/arzneimittelqualitaet-leidet-bei-versand, Abruf am 5. August 2019
[11] Müller A. DocMorris und die geschmolzenen Kapseln. Apotheke adhoc vom 7. August 2017, www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/markt/apotheker-testet-versand-docmorris-und-die-geschmolzenen-kapseln/, Abruf am 5. August 2019
[12] N N. Versender lassen Paracetamol-Saft einfrieren. Apotheke adhoc vom 26. Juli 2017, www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/markt/temperatur-studie-versender-lassen-paracetamol-saft-einfrieren, Abruf am 5. August 2019
[13] Borsch J. Temperaturen im Päckchen erreichen 60 Grad. DAZ.online vom 31. Juli 2019, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/07/31/temperaturen-im-paeckchen-erreichen-60-grad, Abruf am 5. August 2019
[14] Stellungnahme zum Referentenentwurf des Bundesministeriums für Gesundheit, Entwurf eines Gesetzes zur Stärkung der Vor-Ort-Apotheken. Stand: 11. April 2019, www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Gesetze_und_Verordnungen/Stellungnahmen_WP19/Vor-Ort-Apotheken/PHAGRO.pdf, Abruf am 5. August 2019
[15] Bäcker D. Stabilität, Instabilität und Stabilisierung von Arzneimitteln. PZ Prisma 2016;23:237-247
[16] Fahr A. Voigt – Pharmazeutische Technologie – Für Studium und Beruf. Deutscher Apotheker Verlag 2015
[17] Zilker M, Holzgrabe U, Sörgel F. Überraschend stabil – Analyse von Altarzneien lässt auf deutlich längere Haltbarkeiten schließen. DAZ 2019;18:42-49
[18] Zilker M, Sörgel F, Holzgrabe U. A stability-study of expired ampoules manufactured more than 40 years ago. J Pharm Biomed Anal 2018;150:318-326
[19] Lyon RC, Taylor JS, Porter DA, Prasanna HR, Hussain AS. Stability profiles of drug products extended beyond labeled expiration dates. J Pharm Sci 2006;95:1549-1560
[20] Stahl V. Ei, ei, ei, ein Transportproblem – Temperaturempfindliche Biologika heil ans Ziel bringen. DAZ 2019;28:42-45
[21] Fachinformation Havrix®, Stand: Mai 2017, Abruf am 6. August 2019
[22] Fachinformation Priorix-Tetra®, Stand: Dezember 2018, Abruf am 6. August 2019
[23] Fachinformation NovoRapid®, Stand: April 2018, Abruf am 6. August 2019
[24] Fachinformation Victoza®, Stand: April 2019, Abruf am 6. August 2019
[25] Wittmann J. Nicht nur Zäpfchen – Hartfett ist eine variable Grundlage. DAZ 2016;40:102
[26] Keiner D. TTS – Pflastern will gelernt sein. PZ 2014;31:24
[27] Kircher W. Aufbewahrung im Sommer – Arzneimittel im Brennpunkt. OTC-Spezial zu PZ 2018;26
[28] Bučar DK, Lancaster RW, Bernstein J. Disappearing polymorphs revisited. Angew Chem Int Ed Engl 2015;54(24):6972-6993
[29] Ledeţi I, Ledeţi A, Vlase G, Vlase T, Matusz P, Bercean V, Şuta LM, Piciu D. Thermal stability of synthetic thyroid hormone l-thyroxine and l-thyroxine sodium salt hydrate both pure and in pharmaceutical formulations. J Pharm Biomed Anal 2016;125:33-40
[30] Shah HS, Chaturvedi K, Hamad M, Bates S, Hussain A, Morris K. New Insights on Solid-State Changes in the Levothyroxine Sodium Pentahydrate during Dehydration and its Relationship to Chemical Instability. AAPS PharmSciTech 2019;20(1):39
[31] Vermeire A, Remon JP. Stability and compatibility of morphine. Int J Pharm 1999;187:17-51
[32] Krüger I, Latsch H, Plettenberger-Höhr, Tawab M. Wie stabil ist Metronidazol-Gel? PZ 2015;11:30
[33] Patent WO 2006/128600 A2 vom 7. Dezember 2006
[34] WHO/United Nations Population Fund (UNFPA): Guidance on conducting post market surveillance of condoms, www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/QAS19_803_post_market_surveillance_of_condoms.pdf?ua=1, Abruf am 6. August 2019
[35] Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I I S. 3394), das zuletzt durch Artikel 2 des Gesetzes vom 9. August 2019 (BGBl. I S. 1202) geändert worden ist
Autoren
Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe hat Chemie und Pharmazie studiert und ist seit 1999 Lehrstuhlinhaberin für Pharmazeutische und Medizinische Chemie in Würzburg.
Sylvia Klapper absolvierte eine Ausbildung zur PTA in Isny im Allgäu und anschließend das Studium der Pharmazie an der Universität in Würzburg. Seit März 2019 ist sie Doktorandin bei Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe.
Dr. Jens Schmitz hat Pharmazie in Würzburg studiert und 2008 in Pharmazeutischer Chemie im Arbeitskreis Holzgrabe promoviert. Von 2008 bis 2012 arbeitete er als Postdoc am Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie in Würzburg, seit 2012 ist er dort Akademischer Rat.
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