Schilddrüsentherapeutika

Der Regelkreislauf der Schilddrüse und ihrer Hormone basiert auf der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse. Die Sekretion von Thyreotropin Releasing Hormone (TRH) aus dem Hypothalamus führt zu einer erhöhten Sekretion von Thyreotropin (TSH) aus der Hypophyse. Weitere Modulatoren der TSH-Sekretion sind unter anderem Dopamin, Serotonin, Somatostatin und Leptin. Auch die Nierenfunktion, Steroidhormone, Depressionen sowie Hungerzustände und Schlaf-Defizite können die TSH-Sekretion und deren Sensibilität gegenüber TRH-Stimulation beeinflussen. TSH bindet an seinen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf den Follikelzellen der Schilddrüse und regt die Produktion und Sekretion der Schilddrüsenhormone T₃ und T₄ an [1]. Die Synthese dieser Schilddrüsenhormone erfolgt aus der Aminosäure L-Tyrosin und Iodid, die in den beiden Vorstufen Monoiodtyrosin und Diiodtyrosin münden. Hierbei kann unterschieden werden zwischen der Iodination, der Anreicherung von Iod in den Follikelzellen, und der Iodisation mit der Iodradikal-Bildung und dem Einbau in die Tyrosinreste durch die Thyreoperoxidase. Durch Veretherung eines dieser Bausteine mit einem Semichinonradikal, das ebenfalls aus diesen generiert wird, kommt es zu der Bildung der Schilddrüsenhormone mit unterschiedlichem Iodierungsgrad. Die wichtigsten Hormone sind Triiodthyronin (T₃), Thyroxin (T₄) und Reverse-T₃ (rT₃) (Abb.), von denen T₄ zwar in weitaus größerer Menge (ca. 90 – 95%) sekretiert wird, T₃ jedoch bis zu fünfmal höhere Affinitäten zu den intrazellulären Rezeptoren zeigt. Reverse-T₃ entsteht durch Deiodination von T₄ und wird daher nicht direkt in der Schilddrüse gebildet. Auch T₃ wird zu ca. 80% außerhalb der Schilddrüse aus T₄ gebildet. Aufgrund ihrer hohen Lipophilie werden beide Hormone nach Sekretion in die Blutbahn durch Albumin und spezielle Plasmaproteine wie Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) und Transthyretin (TTR) gebunden. Die freien T₃- bzw. T₄-Hormone, d. h. die nicht Protein-gebundenen Fraktionen, machen mit tageszeitlichen Schwankungen weniger als 0,3 bzw. 0,05% des Gesamtanteils aus und können als fT₃ bzw. fT₄ separat bestimmt werden. Durch die spezifischen Transporter werden beide Hormone in die Zielzelle aufgenommen. Hier kann die Umwandlung von T₄ in T₃ durch die Typ-2-Deiodinase erfolgen sowie der Abbau zu rT₃ durch die Deiodinase des Typs 3. Durch unter anderem Decarboxylierung, oxidative Desaminierung oder Konjugation können sie abgebaut und ausgeschieden werden. Das negative Feedback von T₃ und T₄ erfolgt sowohl am Hypothalamus als auch an der Hypophyse und führt zu verminderter Ausschüttung von TRH und TSH an beiden Strukturen [2].

Biologische Effekte

Die biologischen Effekte der Schilddrüsenhormone sind vielfältig. Die Hauptangriffspunkte sind Bauchspeicheldrüse, Leber, weißes und braunes Fettgewebe, Hypothalamus und die Skelettmuskulatur. T₃/T₄-Schilddrüsenhormone vermitteln ihre Effekte über Thyroid-Hormon-Rezeptoren (TR), die zu den nukleären Rezeptoren zählen. Diese können in zwei Unterfamilien TRα und TRβ eingeteilt werden, die wiederum je zwei Splice-Varianten haben und in unterschiedlichen Geweben vorkommen. Während TRα₁ vorwiegend in Skelettmuskeln und dem Herzen zu finden ist, kommt TRβ₁ in Leber, Niere und Gehirn vor. TRβ₂ konnte vor allem im Hypothalamus und der Hypophyse nachgewiesen werden [2]. Bei TRα₂ handelt es sich um einen nicht Hormon-bindenden Rezeptor, der in die Mechanismen des negativen Feedbacks eingreift [3]. Die Schilddrüsenhormone haben Einfluss auf die metabolische Rate vieler Zellen. Die Effekte auf den Körper hängen von dem jeweiligen Zielorgan ab und werden durch die Expression der verschiedenen Rezeptoren und metabolisierenden Enzyme gesteuert. Während in der Leber der Lipid-Haushalt und die Anfälligkeit für eine Fettleber und Übergewicht moduliert werden, haben sie in der Bauchspeicheldrüse Einfluss auf deren Entwicklung und die Funktion der β-Zellen. In den Skelettmuskeln führt eine Stimulation durch T₃ zu einem vermehrten Umbau von Slow-twitch-Fasern (Typ 1, langsame, auf oxidativem Weg Energie gewinnende rote Muskelfasern) zu Fast-twitch-Fasern (Typ 2, schnelle, auf bevorzugt anaerobem Weg Energie bereitstellende weiße Muskelfasern) sowie einer Beeinflussung des Regenerationsprozesses und Energieverbrauchs. Eine Regulation des Energieverbrauchs sowie der Energiezufuhr durch Beeinflussung des Hungergefühls findet ebenfalls auf der Ebene des Hypothalamus statt. Sowohl im weißen als auch im braunen Fettgewebe werden die Proliferation und Differenzierung der Adipozyten reguliert, im braunen Fettgewebe ­zusätzlich die Thermogenese [1, 4]. Diese vielfältigen Prozesse erklären die breit gefächerten Symptome der Schilddrüsen-Erkrankungen und zeigen die Notwendigkeit der engmaschig überwachten Therapie der betroffenen Patienten (Abb.).

Erkrankungen der Schilddrüse

Die Erkrankungen der Schilddrüse äußern sich in einer veränderten Ausschüttung von Schilddrüsen-Hormonen und bzw. oder Knotenbildung. Innerhalb des Regelkreislaufs können jedoch unterschiedliche Elemente betroffen bzw. ursächlich sein, sodass die Erhebung mehrerer Parameter im Rahmen einer Diagnostik sinnvoll sein kann.

Die Hypothyreose beschreibt eine Unterversorgung des Organismus mit Schilddrüsenhormonen und ist die häufigste Schilddrüsendysfunktion. Bei der primären Form der Hypothyreose werden nicht genügend Hormone durch die Schilddrüse gebildet. Sie ist diagnostisch durch eine erhöhte Konzentration des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) gekennzeichnet. Ursachen hierfür können zum Beispiel Jodmangel-Zustände, Hashimoto-Thyreoiditis, Ord-Thyreoiditis oder eine virale subakute Thyreoiditis de Quervain sein. Auch iatrogene Faktoren wie eine Radioiod-Therapie oder Arzneistoffe wie Amiodaron, Lithium oder Thalidomid können die Entwicklung einer primären Hypothyreose begünstigen. Dagegen kann eine sekundäre Hypothyreose beispielsweise durch Hypothalamus- oder Hypophyseninsuffizienz ausgelöst werden, die eine unzureichende Stimulation der Schilddrüse zur Folge hat. Zudem gibt es weitere Formen, die in der Schwangerschaft oder frühen Kindheit auftreten können [5]. Sie ist weltweit eine häufige endokrinologische Erkrankung. Ein maßgeblicher Faktor für die Entwicklung dieser Erkrankung ist die Iodversorgung in der entsprechenden Wohnregion. Deutschland gehört zu den Ländern mit ausreichender Iod-Versorgung, in denen die Prävalenz der Hypothyreose zwischen 1 und 2% liegt und bis auf 7% ansteigt bei 85- bis 89-Jährigen [6]. Frauen sind rund fünfmal häufiger betroffen als Männer. Für die Einnahme von Schilddrüsenhormonen liegen in Deutschland lediglich Daten aus den Jahren 1984 bis 1992 vor, die einen Prozentsatz von 5,1% ergaben und somit ca. 4,1 Millionen Menschen betreffen [7]. Aufgrund der stetigen Verbesserung der diagnostischen Systeme und genauerer Messtechniken ist von einer Steigerung dieser Zahlen auszugehen.

Die Hyperthyreose kommt seltener vor, ist jedoch aufgrund der häufigen Beteiligung des Immunsystems und der schwer einstellbaren Gabe von Schilddrüsen-Blockern schwieriger zu therapieren. Beim Morbus Basedow leiden die Patienten unter anderem unter vermehrtem Schwitzen, einer erhöhten Herzfrequenz, Heißhungerattacken, Osteoporose, Fatigue, Reizbarkeit und vor allem Frauen unter Unfruchtbarkeit. Bei starker Ausprägung sind auch ein Hervortreten der Augen und eine Vergrößerung der Schilddrüse sichtbar. Er wird durch Auto-Antikörper gegen den TSH-Rezeptor an der Schilddrüse hervorgerufen, die zu einer vermehrten Stimulation und somit zu einer erhöhten Ausschüttung von Schilddrüsenhormonen führen [8].

Zusätzlich können maligne und benigne Tumoren der Schilddrüse oder eines anderen Elements des Regelkreises zu hypo- und hyperthyreotischen Zuständen führen.

Hashimoto-Thyreoiditis. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine autoimmune Schilddrüsen-Entzündung, die in Gebieten mit ausreichender Jod-Versorgung die häufigste Ursache einer Hypothyreose darstellt. Es kommt zur Bildung von Anti-Peroxidase- und Anti-Thyreoglobulin-Antikörpern, die initial durch Zelluntergang zu einer vermehrten Freisetzung der Hormone führt, bevor es zu einer Einschränkung bzw. einem kompletten Ausfall kommt [2]. Die Pathogenese der Erkrankung ist bis heute nicht vollständig aufgeklärt, es wird von einem durch Umwelt- und genetische Faktoren beeinflussten Mechanismus ausgegangen [5].

Verfügbare Präparate und Therapien

Die verfügbaren Arzneimittel zur Therapie einer Schilddrüsenhormon-Mangel-Erkrankung enthalten die Schilddrüsenhormone Levothyroxin (T₄) und Triiodthyronin (Liothyronin; T₃) einzeln oder in Kombination. Zusätzlich stehen Kombinationen mit Kaliumiodid zur Verfügung. Die erhältlichen Konzentrationen für Levothyroxin bewegen sich in 12,5-µg- bzw. 25-µg-Schritten zwischen 25 µg und 200 µg. Triiodthyronin gibt es in Präparaten mit Wirkstoffanteilen zwischen 20 µg und 100 µg. Levothyroxin steht in Form von Tabletten, Pulver und Injektions- bzw. Infusionslösungen sowie Tropfen zum Einnehmen zur Verfügung [9].

Eine Schilddrüsenüberfunktion kann medikamentös behandelt werden, alternativ können die betroffenen Areale durch eine Radioiod-Therapie zerstört oder operativ entfernt werden. Anders als in den USA wird vor allem in Europa zunächst auf die medikamentöse Therapie gesetzt, um einen euthyroiden Zustand zu erreichen [10]. Propylthiouracil, Thiamazol und Carbimazol sind Thioharnstoff-basierte Thyreostatika, die als Iodisationshemmer wirken und die Thyreo­peroxidase und damit die Biosynthese der Schilddrüsenhormone hemmen [10].

Die Absorption beider Schilddrüsenhormone erfolgt im Dünndarm mit einer Bioverfügbarkeit von ca. 70 – 80%. Aufgrund der speziellen Transporter-Proteine im Blut sind sie zu über 99% an Plasmaproteine gebunden und besitzen ein moderates Verteilungsvolumen von ca. 11 bis 15 l. Die Halbwertszeit der Hormone ist abhängig vom thyroiden Status des Patienten und ist im Falle einer Hypothyreose verlängert. Ebenso ist die Clearance mit 0,038 l/h bei hypothyroiden Patienten geringer als bei euthyroiden. Nach Einnahme der Schilddrüsenhormone wird nach ca. zwei bis drei Stunden die maximale Plasmakonzentration erreicht (Tab. 1) [11].

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Thyreostatika sind weitaus weniger untersucht. Carbimazol zeigt mit 85% die höchste Plasmaproteinbindung, gefolgt von Propylthio­uracil (PTU) mit 82%. Thiamazol hingegen bindet minimal bis gar nicht an Plasmaproteine. Die Halbwertszeit von ­Thiamazol ist mit fünf bis sechs Stunden jedoch länger als die des Propylthiouracils mit zwei Stunden. Auch der Eliminationsweg beider Substanzen unterscheidet sich, da ­Thiamazol mit dem Urin ausgeschieden wird, Propylthio­uracil hingegen hepatisch metabolisiert wird und nur zu ca. 35% unverändert oder konjugiert renal ausgeschieden wird [12 – 14].

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der Schilddrüsenhormone ergeben sich aus deren physiologischen Funktionen. Hierzu zählen z. B. Gewichtsverlust, Reizbarkeit und übermäßiges Schwitzen. Thyreostatika zeigen in den meisten Fällen nur leichte Nebenwirkungen. Dazu zählen Pruritus, Arthralgie und gastrointestinale Beschwerden. Hautreaktionen können z. B. durch die Gabe eines Antihistaminikums gelindert werden oder durch die Substitution eines Thyreostatikums durch ein anderes. Die schwerwiegendsten UAW sind Agranulozytose und Hepatotoxizität, die lebensbedrohlich sein können und bei ca. 0,1 – 2% der Patienten vorkommen [10].

Aufgrund der vielfältigen biologischen Effekte der Schilddrüsenhormone kommt es zu Interaktionen mit einer großen Anzahl an Wirkstoffklassen. Hierbei kann zwischen wirkverstärkenden und wirkvermindernden Arzneistoffklassen unterschieden werden. Bei den wirkmindernden Substanzen handelt es sich hauptsächlich um resorptionsvermindernde Arzneistoffe wie Antazida, Orlistat oder Eisensulfat. Aber auch das Fluorchinolon Ciprofloxacin und der Estrogenrezeptor-Modulator Raloxifen behindern die Resorption der Schilddrüsenhormone. Bei den wirksteigernden Arzneistoffen handelt es sich häufig um solche, die selbst eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen und die Schilddrüsenhormone aus ihrer Bindung verdrängen. In der Apotheke häufig anzutreffende Beispiele sind Acetylsalicylsäure, orale Antikoagulanzien wie Phenprocoumon sowie Antikonvulsiva (Tab. 2) [15, 16].

Beratungshinweise

Bei der Beratung eines Patienten in der Apotheke ist besonders auf den Substitutionsausschluss der Schilddrüsenhormone zu achten, der sich aus den weiten Grenzen der Bioäquivalenz der Generika ergibt. Des Weiteren ist die Einnahme direkt nach dem Aufstehen und mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück oder abends vor dem Schlafengehen zu empfehlen, da Lebensmittel wie Milchprodukte die Resorption beeinträchtigen können. Aufgrund der oben beschriebenen Interaktionen ist zudem besonders in der Selbstmedikation oder bei Neueinführung einer Medikation Rücksprache mit dem Arzt bzw. dem Patienten zu halten. Ein weiterer Faktor ist das Missbrauchspotenzial der Schilddrüsenhormone. Insbesondere Patienten mit dem Wunsch nach einer Gewichtsreduktion könnten das Medikament in zu hoher Dosis einnehmen und so ein verstärktes Auftreten von UAW erfahren. Um den Erfolg der Schilddrüsenhormon-Substitution zu garantieren, ist die Aufklärung des Patienten darüber wichtig, dass es sich um eine potenziell lebenslange Therapie handelt [15]. |