Eine Herzensangelegenheit

Den Auftakt machte Prof. Dr. Thomas Wieland von der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg. Mit einem Überblick über die zahlreichen pharmakologischen Targets stimmte er auf die nachfolgenden Vorträge zu den einzelnen kardiovaskulären Erkrankungen und deren Therapiemöglichkeiten ein. Indikationen von hoher Relevanz: Mehr als 30% aller Todesfälle weltweit sind auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen. Der Therapiebedarf ist hoch. So heterogen koronare Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz und Co. im Krankheitsbild erscheinen, so handelt es sich doch um ein Kontinuum von Erkrankungen, die sich aus einem bestimmten Set von Risikofaktoren heraus entwickeln. Dazu zählen unter anderem Hypertonie und Hypercholesterolämie.

Wie erkennt man auch in schwierigen Fällen eine Hypertonie – und wie vermeidet man eine Übertherapie? Diese Fragen beantwortete Prof. Dr. Martin Middeke, der am Hypertoniezentrum Alter Hof in München tätig ist, in seinem Vortrag zum Thema Bluthochdruck. Eine maskierte Hypertonie ist weit verbreitet. Daten der PHARAO-Studie zufolge könnten rund 35% der Patienten mit hochnormalem Blutdruck betroffen sein. Das tückische daran: In der Arztpraxis erscheint der Messwert völlig normal, im Arbeitsalltag ist der Blutdruck hingegen dauerhaft erhöht. Von einer „harmlosen“ Hypertonie kann keine Rede sein: Organschäden sind häufig, die Mortalität ist hoch. Auch bei vermeintlich gut eingestellten Hypertoniepatienten kann eine maskierte Hypertonie vorliegen. Klarheit bringt in diesen Fällen nur eine ambulante Langzeit-Blutdruckmessung (ABDM).

Noch schwieriger zu diagnostizieren ist eine maskierte aortale Hypertonie: Hier erscheint der am Oberarm ge­messene brachiale Blutdruck völlig unauffällig. Tatsächlich ist der zentrale aortale Blutdruck aber erhöht. Ein Problem, dass insbesondere bei älteren Patienten mit versteiften Gefäßen bestehen kann. Aufschluss liefert die Pulswellenanalyse – ein modernes Verfahren, das allerdings nicht flächendeckend eingesetzt wird. Dabei wird die Druckkurve über der Brachialarterie über den gesamten Herz­zyklus ermittelt. Die Pulswellengeschwindigkeit erlaubt Rückschlüsse über Gefäßelastizität bzw. -steifigkeit. Wie eine maskierte aortale Hypertonie mit diesem Verfahren enttarnt werden kann, erläuterte Middeke anhand einer 78-jährigen Patientin, die aufgrund von Sehstörungen in einer Augenarztpraxis vorstellig wurde. Der Blutdruck der Seniorin war zuvor stets normal, eine ABDM-Messung unauffällig. Die Pulswellenanalyse ergab jedoch einen erhöhten aortalen Blutdruck. Dieser normalisierte sich nach Einleitung einer Therapie mit 5 mg Amlodipin, das Gesichtsfeld der Patientin verbesserte sich deutlich. Doch auch der umgekehrte Fall ist möglich: hohe Werte bei konventioneller Blutdruckmessung, unauffällige Befunde in der Pulswellenanalyse. Damit ist vor allem bei großen, sportlichen jungen Männern zu rechnen (juvenile systolische Hypertonie). Deren Gefäße sind in der Regel sehr elastisch. Das Phänomen ist gutartig, eine Therapie in solchen Fällen unnötig. In der Beratung kann man entsprechende Patienten auf die Möglichkeit der Pulswellenanalyse hinweisen, um eine Übertherapie zu vermeiden. Hypertoniezentren, die das Verfahren anbieten, findet man auf der Internetseite der Gesellschaft für arterielle Gefäßsteifigkeit (DeGAG) unter www.degag.eu.

Alte, neue und fragliche Ansätze in der Behandlung der Hypercholesterolämie – darauf ging Prof. Dr. Dietmar Trenk, Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie am Universitäts-Herzzentrum in Bad Krozingen, ein. Wenig fraglich ist der Nutzen einer Statin-Therapie bei Risikopatienten: Sie ist das Mittel der ersten Wahl und verbessert die Prognose deutlich. Auch für Ezetimib und die Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) belegen aussagekräftige Endpunktstudien eindeutig deren Wirksamkeit. Weniger eindeutig erscheint hingegen die Stu­dienlage zu Coenzym Q10. Eine Supplementation des Chinon-Derivats soll Muskelbeschwerden unter Statinen entgegen wirken. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse von 12 randomisierten kontrollierten Studien zeigte einen positiven Effekt einer Supplementation, allerdings wurden insgesamt nur 575 Patienten berücksichtigt. Um die Frage nach einem möglichen Nutzen des Coenzyms Q10 abschließend zu klären, sind laut Trenk weitere Studien erforderlich.

Omega-3-Fettsäuren:Der Sarg ist wieder offen!

Und auch in Bezug auf Omega-3-Fettsäuren scheint längst noch nicht das letzte Wort gesprochen. In einer umfangreichen Metaanalyse konnte bei Hochrisikopatienten keinerlei Wirksamkeit einer Supplementation hinsichtlich tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen werden (s. DAZ 2018, Nr. 10, S. 28). Zudem erhärteten die Ergebnisse der ASCEND-Studie bei Patienten mit Diabetes die Annahme, dass Fischölkapseln nicht vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen. So schien mit dem kürzlich veröffentlichten Gutachten der europäischen Arzneimittelagentur EMA dann auch das Schicksal der Omega-3-Fettsäuren endgültig besiegelt: Bei Patienten mit einem Herzinfarkt in der Vorgeschichte sind Fischölkapseln zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse nun nicht mehr zugelassen. „Doch die REDUCE-IT-Studie hat den Sarg der Omega-3-Fettsäuren wieder aufgemacht“, so Trenk. Hier konnte eindrücklich gezeigt werden, dass ein hochdosierter Ethylester der Eicosapentaensäure (EPA) die Pro­banden vor schweren kardiovaskulären Ereignissen bewahren konnte (s. DAZ 2018, Nr. 49, S. 28). Kritiker der Studie merken jedoch an, dass der positive ­Effekt des speziellen Omega-3-Fett­säuren-Präparats möglicherweise auf einem schädlichen Effekt des verwendeten Placebos beruht. In diesem war Paraffin-Öl enthalten. Zudem war die Dosierung des EPA-Ethylesters mit zweimal zwei Gramm pro Tag in der REDUCE-IT-Studie sehr hoch – und handelsübliche Omega-3-Fettsäure-Präparate waren in anderen Studien möglicherweise unterdosiert. Die Diskussion wird also weitergehen ...

Die neuen Nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) Dabigatran (Pradaxa^®), Rivaroxaban (Xarelto^®), Apixaban (Eliquis^®) und Edoxaban (Lixiana^®) haben die Therapie­möglichkeiten bei Vorhofflimmern und venösen Thromboembolien erweitert und stellen eine oft bessere Alternative zu den alten Antikoagulanzien wie Phenprocoumon (Marcumar^®) oder niedermolekularen Heparinen dar. Das veranschaulichte Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last, Ärztin am Cardioangiologischen Centrum Bethanien (CBC) in Frankfurt am Main, in einem dikatisch hervorragenden Vortrag und sensibilisierte damit für die vielfältigen Besonderheiten dieser neuen Arzneistoffgruppe. Gemeinsam ist den neuen Vertretern eine ähnlich kurze Halbwertszeit und ein Wirkungseintritt innerhalb von zwei bis vier Stunden nach Tabletteneinnahme. Er ist damit ähnlich schnell wie unter Heparin. Während das in Pradaxa^® enthaltene Dabigatranetexilat erst in seinen aktiven Metaboliten Dabigatran um­gewandelt werden muss, ein direkter Thrombin(Faktor IIa)-Hemmer ist und mit 6,5% eine relativ schlechte Bioverfügbarkeit aufweist, hemmen Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban direkt den Gerinnungsfaktor Xa. Ihre Bioverfügbarkeit ist mit 50% (Apixaban), 62% (Epixaban) und 80 bis 100% (Rivaroxaban) deutlich besser als die des Thrombin-Inhibitors. Allerdings wird Rivaroxaban im Nüchternzustand deutlich schlechter resorbiert als bei Einnahme mit einer Mahlzeit, so dass Lindhoff-Last einen dringenden Appell an die Apothekerschaft richtete, die Patienten bei einer Xarelto^®-Verordnung dazu anzuhalten, dieses Arzneimittel immer mit der Mahlzeit einzunehmen. Dieser Hinweis findet sich auch im Beipackzettel, allerdings nicht für die 10-mg-Dosierung. Doch auch hier empfiehlt Lindhoff-Last die Einnahme mit der Mahlzeit. Mahlzeiten-unabhängig können Dabigatran, Edoxaban und Apixaban eingenommen werden.

Nierenfunktion kontrollieren!

Ein weiterer wichtiger Punkt, der bei der Verordnung der neuen oralen Antikoagulanzien beachtet werden muss, ist die Nierenfunktion. Da Dabigatran überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, ist es bei einer Creatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert, während dies bei den anderen NOAK erst bei Werten unter 10 ml/min der Fall ist. Deshalb lautete eine wichtige Praxisbotschaft von Lindhoff-Last: Vor dem Beginn einer Therapie mit einem NOAK immer die Nierenfunktion anhand der Creatinin-Clearance überprüfen, gegebenenfalls die Dosis anpassen und während der Behandlung diese Prüfung regelmäßig wiederholen. Interessant ist die Frage, ob NOAK nicht doch eine Option für dialysepflichtige Patienten sind. Eine Zulassung gibt es in Deutschland zwar noch nicht, dafür aber in den USA. Dort können Apixaban in einer Dosierung von zweimal 5 mg und Rivaroxaban in einer Dosierung von einmal 15 mg eingesetzt werden.

Auf die Problematik der Austauschbarkeit von Retardpräparaten ging Prof. Dr. Rolf Daniels, pharmazeutischer Technologe an der Eberhard-Karls-Universität in Tübingen, ein. Generell sei eine generische Substitution bei retardierten Arzneimitteln kritisch zu sehen, so Daniels, gegebenenfalls sollten pharmazeutische Bedenken geltend gemacht werden. Dass „Retard“ nicht gleich „Retard“ ist, verdeutlichte der Technologe am Beispiel von Metoprolol: Die Freisetzungs­kinetiken von Retarddiffusionspellets (nahezu linear, nullte Ordnung) und Retardmatrixtabletten (nicht linear, erste Ordnung) sowie die resultierenden Metoprolol-Plasmaspiegel unterscheiden sich deutlich. Auch die Anwendungsgebiete der entsprechenden Präparate sind verschieden: Retarddiffusionspellets (z. B. Metoprolol-ratiopharm NK, Beloc-Zok) – erkennbar an Namenszusätzen wie NK oder ZOK für Kinetik nullter Ordnung (zero order kinetics) – sind zusätzlich zur Erhaltungstherapie nach Myokardinfarkt, bei Herzinsuffizienz sowie als Zusatztherapie zur üblichen Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Diuretika zugelassen. Insbesondere bei der Therapie der Herzinsuffizienz sind gleichmäßige Blutspiegel essenziell, ein Austausch daher tabu. Einen praktischen Tipp für die Beratung hatte Daniels ebenfalls noch parat: Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass die Matrixtabletten nach erfolgter Wirkstoff-Freisetzung intakt wieder aus­geschieden werden. Bei Retarddiffussionspellets ist dieser Hinweis nicht erforderlich, da die Pellets einen Durchmesser von weniger als einem Millimeter haben: „Da müsste der Patient schon sehr genau wühlen.“

Wie man Stolpersteine aus dem Weg räumen kann, die den Patienten daran hindern, die Behandlung korrekt durchzuführen, erläuterten die Offizin-Apotheker Dr. Hiltrud von der Gathen und Steffen Schmidt. So besteht beispielsweise im Umgang mit Nitrosprays ein hoher Schulungsbedarf. Schon bei der Terminologie lässt sich hier ansetzen: Statt von „Notfall-Spray“ sollte man besser von „Bedarfs-Spray“ sprechen. Denn nicht erst bei akuten Schmerzen ist der Einsatz eines Nitrosprays angezeigt, bereits eine frühzeitig prophylaktische Anwendung ist sinnvoll. Dazu müssen die möglichen Auslöser eines Angina-pectoris-Anfalls (z. B. Kälte, körperliche Belastung, Morgenstunden) bekannt sein. So kann bereits vor einer potenziell riskanten Situation – von der Gathen nannte Schnee schippen und Skifahren als typische Beispiele – ein Hub genommen werden.

Wichtig ist auch, dass immer zwei Sprays griffbereit gelagert werden: eines zu Hause – neben dem Bett, da die meisten Angina-pectoris-Anfälle nachts auftreten – und eines unterwegs. In der Hosentasche hat das Spray allerdings nichts zu suchen. Dort wird die empfohlene Lagerungstemperatur von unter 25° Celcius häufig überschritten. Die Jackentasche ist zu bevorzugen.

Ein weiterer häufiger Fehler ist die Applikation einer zu geringen Dosis. Dem Patienten sollte dazu geraten werden, die volle Dosierung auszunutzen: ein bis drei Hübe jeweils im Abstand von 30 Sekunden. Falls erforderlich kann die Anwendung nach zehn Minuten wiederholt werden. Sind die Symptome nach 20 bis 30 Minuten nicht abgeklungen, muss der Notarzt gerufen werden.

Wichtige Interaktionen bei der Arzneimitteltherapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beleuchtete Dr. Nina Griese-Mammen, Leiterin der Abteilung Wissenschaftliche Evaluation im Geschäftsbereich Arzneimittel der ABDA in Berlin. So wie im Autoverkehr eine gelbe Ampel signalisiere, dass man weiterfahren solle, falls Bremsen zu riskant wäre, müsse auch bei der Beurteilung von Interaktionsmeldungen der potenzielle Schaden und der zu erwartende Nutzen gegeneinander abgewogen werden. Durch die zusätzliche Gabe eines weiteren Arzneimittels lassen sich manche Risiken vermindern. So sollten Apotheker stutzig werden, wenn ein Patient ein orales Antikoagulans und ein nicht steroidales Antirrheumatikum (NSAR) verschrieben bekomme, ein Protonenpumpenhemmer jedoch fehle. Denn eine zusätzliche Ulkusprophylaxe kann das Risiko von Krankenhauseinweisungen aufgrund von Blutungskomplikationen deutlich reduzieren.

Auch das Monitoring von Vital- und Laborparametern sollte man in der Apotheke im Blick behalten: Dies gilt beispielsweise für Patienten mit einer antihypertensiven Therapie, die vor­übergehend ein NSAR einnehmen. So besteht bei einem Teil der Patienten das Risiko, dass der Blutdruck deutlich ansteigt. Da auch Schwankungen des Blutdrucks prädiktiv für die Mortalität sowie für kardiovaskuläre und renale Erkrankungen sind, sollte der Blutdruck vor und während der NSAR-Einnahme bestimmt werden. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz) sowie bei einer bestehenden Therapie mit einem ACE-Hemmer/Sartan und einem Diuretikum (Stichwort: Tripple-Whammy) sollte möglichst ganz auf NSAR verzichtet werden.

Ein weiterer Parameter, der bei einer entsprechenden Risikokonstellation überwacht werden muss, ist der Kalium-Spiegel. Wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit einem ACE-Hemmer/Sartan ein Mineralcorticoid-Rezeptorantagonist verordnet, besteht die Gefahr einer Hyperkaliämie. Mit schwerwiegenden Folgen: Bereits leicht erhöhte Kalium-Spiegel erhöhen das Sterblichkeitsrisiko deutlich. Bei einer Erstverordnung von Spironolacton oder Eplerenon sollte daher nachgefragt werden, wann die erste Kontrolluntersuchung der Kalium-Werte geplant sei. Dies sollte innerhalb von ein bis zwei Wochen erfolgen. Und auch bei Wiederholungsverordnungen lohnt es sich den Patienten dazu zu motivieren, regelmäßig die Blutwerte überprüfen zu lassen. Zudem können Hinweise auf eine Kalium-arme Ernährung hilfreich sein. |