Weniger kardiovaskuläre Ereignisse auch unter Alirocumab

Die kausale Beziehung zwischen Low-density Lipoprotein (LDL)-Cholesterol im Plasma und dem Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse ist durch eine Vielzahl von epidemiologischen, genetischen und klinischen Studien gesichert. Abhängig vom individuellen Risikoprofil ist bei Patienten mit Hypercholesterolämie eine lipidsenkende Therapie angezeigt. Neben Statinen und Ezetimib stellen PCSK9-Hemmer eine weitere Behandlungsoption dar (s. Kasten).

In Deutschland sind derzeit mit Evolocumab (Repatha^®) und Alirocumab (Praluent^®) zwei humane monoklonale Antikörper gegen PCSK9 zur Cholesterol-Senkung bei Hypercholesterolämie und gemischter Dyslipidämie zugelassen. Evolocumab ist zudem bei bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos indiziert. Alirocumab konnte in dieser Indikation ebenfalls überzeugen: Ende Januar hat die europäische Arzneimittelagentur EMA daher eine entsprechende Zulassungserweiterung befürwortet. Für die Behandlung von Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie im Alter von über zwölf Jahren ist bis dato nur Evolocumab zugelassen.

Der klinische Nutzen von Evolocumab wurde in der im Jahr 2017 veröffentlichten doppelblind randomisiert durchgeführten FOURIER-Studie gezeigt [1]. Eingeschlossen wurden 27.564 Patienten mit manifester Atherosklerose, die durch klinische Ereignisse wie z. B. einen Myokardinfarkt, einen nicht hämorrhagischen Schlaganfall, eine periphere arterielle Verschlusskrankheit bzw. weitere Risikofaktoren in der Anamnese dokumentiert war. Die Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn unter der maximal verträglichen konventionellen Therapie ein LDL-Wert von mindestens 70 mg/dl vorlag. Nach einer Nachbeobachtungszeit von im Median 2,2 Jahren betrug der LDL-Wert bei den mit Evolocumab behandelten Patienten im Median 30 mg/dl. Die Häufigkeit des primären kombinierten Studienendpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt aufgrund instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisierung wurde relativ um 15% (Hazard-Ratio [HR] 0,85; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,79 bis 0,92) gesenkt.

Mittlerweile liegen auch zu Alirocumab Daten aus einer kardiovaskulären Endpunktstudie vor: ODYSSEY OUTCOMES wurde ebenfalls doppelblind randomisiert durchgeführt und schloss 18.924 Patienten ein [2]. Die Probanden mussten wegen eines akuten Koronarsyndroms (ACS) zwischen einem und zwölf Monaten vor Studien­einschluss (Median 2,6 Monate) stationär behandelt worden sein, wobei etwa 83% der Patienten einen Herzinfarkt (ST-Hebungsinfarkt oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt) als qualifizierende Diagnose aufwiesen. 88,8% der Patienten wurden bereits mit Atorvastatin (40 bzw. 80 mg/Tag) oder Rosuvastatin (20 bzw. 40 mg/Tag) behandelt, und nur ein kleiner Teil der Patienten (2,9%) erhielt Ezetimib. Der LDL-Wert lag unter der Vorbehandlung zu Studienbeginn im Mittel bei 92 mg/dl.

Die Dosierung von Alirocumab wurde so gesteuert, dass ein Zielbereich von 25 bis 50 mg/dl LDL-Cholesterol erreicht werden sollte. Die Patienten, die zur Behandlung mit Alirocumab randomisiert wurden, erhielten alle zwei Wochen eine Dosis von 75 mg zur subkutanen Injektion. Bei Bedarf wurde die Dosis angepasst: Bei LDL-Werten unter 15 mg/dl wurde – unter Beibehaltung der Verblindung – Verum durch Placebo ersetzt, bei Werten über 50 mg/dl wurde die Alirocumab-Dosis auf 150 mg verdoppelt.

4, 12 bzw. 48 Monate nach Therapie­beginn wurden unter Alirocumab im Mittel LDL-Werte von 40 mg/dl, 48 mg/dl bzw. 66 mg/dl und unter Placebo von 93 mg/dl, 96 mg/dl bzw. 103 mg/dl gemessen. Der in beiden Gruppen zu beobachtende Wiederanstieg des LDL-Werts im Studienverlauf wird auf Studienabbrecher und die Reduktion der Statin-Dosis durch die betreuenden Ärzte zurückgeführt.

Bei einer Behandlungsdauer von im Median 2,8 Jahren wurde die Häufigkeit des kombinierten primären Endpunkts (Tod aufgrund koronarer Herzkrankheit, nicht tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall oder stationär behandlungsbedürftige instabile Angina pectoris) durch die Behandlung mit Alirocumab relativ um 15% reduziert (HR 0,85; 95%-KI 0,78 bis 0,93). Ein Ereignis des primären Endpunkts trat bei 9,5% der Patienten unter Alirocumab vs. 11,1% der Patienten unter Placebo ein. Hieraus lässt sich eine Number Needed to Treat (NNT) von 175 Patienten pro Jahr errechnen, die mit Alirocumab behandelt werden müssten, um eines dieser Ereignisse zu verhindern.

Von den Einzelkomponenten des primären Endpunkts waren nicht tödliche Herzinfarkte (6,6% vs. 7,6%), tödliche bzw. nicht tödliche ischämische Schlaganfälle (1,2% vs. 1,6%) und Krankenhausaufenthalte aufgrund instabiler Angina pectoris (0,4% vs. 0,6%) nominell signifikant seltener.

In Bezug auf die Sterblichkeit zeigte sich, dass koronare Todesfälle (2,2% vs. 2,3%) und Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ursachen nur numerisch seltener auftraten (2,5% vs. 2,9%), wohingegen die Gesamtmortalität unter Alirocumab nominell signifikant gesenkt wurde (3,5% vs. 4,1%; HR 0,85; 95%-KI 0,73 bis 0,98).

Bei Betrachtung einzelner Subgruppen ergab sich für Patienten mit den höchsten LDL-Werten bei Studieneintritt (≥ 100 mg/dl) der nominell größte Nutzen mit einer relativen Risikoreduktion von 24% (HR 0,76; 95%-KI 0,65 bis 0,87). Aufgrund des nicht signifikanten p-Werts von 0,09 beim Test auf Interaktion ist diese Aussage jedoch aus statistischer Sicht formal so nicht zulässig.

Abgesehen von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle (3,8% vs. 2,1%; p < 0,001) gab es keine Signale für vermehrte Unverträglichkeiten unter Alirocumab im Vergleich zu Placebo. Dies gilt auch für neurokognitive Ereignisse, neu diagnostizierten Diabetes mellitus und die Bildung von Antikörpern gegen Alirocumab.

Bedeutung für die Praxis

Die Therapie mit PCSK9-Antikörpern kostet in Deutschland derzeit ca. 700 Euro pro Monat. Ein Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 2. Juni 2016 definiert die Kriterien, nach denen die Verordnung eines PCSK9-Antikörpers wirtschaftlich, verordnungs- und erstattungsfähig ist. Darin wird gefordert, dass vor der Verordnung eines PCSK9-Antikörpers in der Regel über zwölf Monate dokumentiert werden muss, dass die betreffenden Patienten trotz maximaler diätetischer und medikamen­töser konventioneller lipidsenkender Therapie die Zielwerte nicht erreicht haben.

Der Nutzen einer aggressiven Senkung des LDL-Cholesterols scheint allerdings größer zu sein, wenn die Patienten frühzeitig nach einem ischämischen kardiovaskulären Ereignis einer maximalen ­lipidsenkenden Therapie zuge­­führt werden. Im Unterschied zur FOURIER-­Studie hat ODYSSEY OUTCOMES aufgrund des Studienprotokolls Patienten eingeschlossen, bei denen das kardiovaskuläre Ereignis (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris) noch nicht sehr lange zurücklag. Eine inzwischen vorliegende Subgruppenanalyse von FOURIER bestätigt den Nutzen einer frühzeitigen drastischen Senkung des LDL-Cholesterols: Patienten, bei denen der Myokardinfarkt weniger als zwei Jahre (im Median 0,6 Jahre) zurücklag, profitierten stärker von einer Therapie mit Evolocumab als Patienten, bei denen das Ereignis vor mehr als zwei Jahren (im Median sechs Jahre) stattgefunden hat [3].

Was sagen die Leitlinien?

In Europa haben die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie/Europäischen Atherosklerose­gesellschaft zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen im Jahr 2016 erstmals zum Einsatz von PCSK9-Antikörpern Stellung bezogen. Die im November letzten Jahres überarbeiteten US-amerikanischen Cholesterol-Leitlinien formulieren nach einer personalisierten Risiko­beurteilung ein den europäischen Leitlinien vergleichbares zielwert­orientiertes Behandlungskonzept bei erhöhten LDL-Werten. Bei allen Patienten mit manifester Herz-Kreislauf-Erkrankung ist eine intensivierte Statin-Therapie indiziert. Zur Sekundärprävention bei Patienten, die unter die Kategorie „sehr hohes Risiko“ fallen und bei denen sich der LDL-Wert mit einer intensivierten Statin-Therapie nicht unter 70 mg/dl senken lässt, sollte zunächst eine Therapie mit Ezetimib initiiert werden (Empfehlungsgrad I). Bleiben die Werte danach weiterhin oberhalb des Zielwerts von 70 mg/dl, sollte eine Therapie mit einem PCSK9-Hemmer in Betracht gezogen werden (Empfehlungsgrad IIa). |