Exponentiell in den Abgrund?

Beginnen wir damit, das Verständnis für eine Infektion und ihre Kinetik zu wecken. Nehmen wir an, Sie hätten als „Zaubermeister der evolutionsbiologischen Molekularstatistik“ einen „Baukasten“ für Keime aller Art. Er enthielte eine erstaunliche Vielzahl von Instrumenten:

• Die infektiöse Dosis (Keimzahl) für eine erfolgreiche Ansteckung – von niedrig zweistellig (Noroviren!) bis zigtausend.
• Der Infektionsweg: per Tröpfchen, via Oberflächen (Schmierinfektion), intensiver Schleimhautkontakt (Geschlechtsverkehr, z. B. HIV), direkter Blutkontakt (z. B. Hepatitis B/C).
• Die Keimstabilität: bei Viren die Wahl zwischen RNA und DNA, einsträngig (mutationsanfälliger!) oder doppelsträngig, Struktur der Hülle, bei Bakterien Kriterien wie Zellwanddicke, Schleimhüllen etc., daraus resultierend die Stabilität in der Umwelt, auf Oberflächen, gegenüber Sauerstoff, Feuchte, (UV-)Licht etc.
• Die Zielzellen im Organismus via Oberflächenantigene mit allen Konsequenzen für die Kinetik und physiologische Wirkung.
• Mechanismus der Wirtsorganismus-Schädigung: Zelllyse befallener Zellen (oder nicht, wie z. B. bei Hepatitis A), zellschädigende Exo-/Endotoxine (bei Bakterien), andere Eingriffe in die Wirtszellen (z. B. bei Onkogenen).
• Aus diesen Mechanismen resultieren Kenngrößen wie Inkubationszeit, Dauer der Infektiosität der Patienten, Genesungszeit, Aufbau einer wie lange wirksamen Immunität, Ansteckungsraten, Übertragungswege etc.
• Und am Ende leiten sich daraus die klinischen Bilder der Infektion samt Kenngrößen wie der Letalität ab.

Das ist nur das Wichtigste, aber mitnichten alles, was die Natur hervorzaubern kann. Die Biologie bedient sich simpler Molekularstatistik nach dem Trial- and Error-Prinzip ohne Moral und Emotionen. Diese Vielzahl erklärt auch die Komplexität des Infektionsgeschehens – und warum jeder Keim etwas Besonderes ist sowie, falls neu, eine Menge Überraschungspotenzial bietet.

Wie funktioniert nun die Ausbreitung einer Infektion? Dies hängt hochgradig von der entsprechenden „Viren-Strategie“ ab. Am Ende zählt nur der biolo­gische (Miss-)Erfolg. Keime, vor allem Viren, die sich rasch verbreiten und ihren Wirt dann schnell töten, enden regelhaft in der evolutorischen Sackgasse. Gleichwohl gibt es solche Beispiele aus dem Tierreich, wo Erreger ganze Populationen in kürzester Zeit meucheln (z. B. bestimmte Vogelviren). Andere können sich lebenslang im Wirt „verstecken“ und ihn irgendwann lediglich piesacken (z. B. Herpes-Viren), oder, erst nachdem die Weiterverbreitung gelungen ist, töten (HIV).

Die Erreger von Massen-Atemwegserkrankungen sind deshalb so erfolgreich, weil sie sich gut verbreiten (Tröpfchen­infektion, durch die Krankheitssymptomatik gesteigert), ihr angerichtetes Werk im Grunde aber eher mild, jedenfalls nur zu einem geringen Prozentsatz letal verläuft. Besonders brisant wird es, wenn die Mehrheit der Infizierten kaum etwas merkt und nicht ernsthaft krank wird, aber als Überträger fungiert. Diesen Fall haben wir bei SARS-CoV-2, dem „Coronavirus“ (das eine Coronavirus gibt es nicht, es ist eine ganze, gut bestückte Familie). Bei der Influenza hingegen ist die Inkubationszeit recht kurz, die Patienten werden alsbald ernsthaft krank, müssen das Bett hüten und fallen insoweit als Massenüberträger weitgehend aus. Wir erkennen an dieser Stelle, dass Parameter wie die Inkubations- und Genesungszeit sowie die Dauer der Infektiösität (wie lange bleibt jemand ansteckend?) entscheidenden Einfluss auf die Ausbreitungskinetik nehmen.

Rein statistisch lässt sich jedoch eine Infektionskinetik mit wenigen Kenngrößen beschreiben und modellieren. Die wichtigste ist dabei die Basisreproduktionszahl R₀ oder „Grundvermehrungsrate“ (Tabelle 1). Sie gibt an, wie viele weitere Personen ein Infizierter ansteckt im betrachteten Zeitintervall. Es ist für die Infektionsdynamik natürlich ein Unterschied, ob die Betreffenden dann drei weitere Leute im Schnitt an einem Tag anstecken oder in einer Woche. Dass es hier enorme regionale und individuelle Unterschiede gibt, liegt auf der Hand. Deshalb haben wir, im Zusammenwirken mit Faktoren wie Bevölkerungsdichte, sozialen Kontaktpunkten, Menschenansammlungen etc. entsprechend „hot spots“ und ruhige Regionen. Die fatale Wirkung des Verhaltens Einzelner darf dabei nicht unterschätzt werden. Ein Infizierter, der noch durch mehrere Großstadt-Clubs zieht, kann schnell eine hoch zweistellige Anzahl anstecken – die dann wiederum andere infizieren. Eine Lawine kommt in Gang.

Tabelle 2 illustriert die Wucht der Exponentialfunktion anhand einer Wachstumsrate von 30% pro Tag, die einige Zeit bei der Corona-Pandemie herrschte. Eine Basisreproduktionszahl von angenommen 3 impliziert dann einen Zeitraum von 4,2 Tagen, in welchem diese drei Ansteckungen im Schnitt stattfinden. Wir sehen, dass die virologische Geisterbahnfahrt sanft startet, um dann zum Ende hin massiv Fahrt aufzunehmen – irgendwann „unstoppable“!? Oder doch nicht? Nun, reine Zahlenspiele sind geduldig. Real haben wir natürlich Gegenreaktionen. Die Zahl der Infizier­baren sinkt nämlich immer stärker – weil diese nach durchgemachter Infektion (zumindest für eine gewisse Zeit) immun geworden sind oder schlicht durch Tod ausscheiden. In Tabelle 2 ist das beispielhaft dargestellt mit einer Verzögerungszeit von 10 Tagen entsprechend dem gewählten Zeitraster. Nach jeweils diesen 10 Tagen sind die vorher Infizierten „durch“ und immun, und die bislang Infizierten sind selbstredend ebenfalls nicht mehr ansteckbar; deren Zahl summiert sich auf. Mathematisch sauber muss man Differenzialgleichungen ansetzen bzw. feingliedrig numerisch rechnen, hier soll es nur um das Prinzip gehen. Infektionskinetische Modelle wie das SIR-Modell (Abb. 1) setzen genau da an. Diese Gegenregulationen und Verteilung in verschiedenen Kompartimenten (ähnlich wie in der Pharmakokinetik) führen eben nicht zu endlos wachsenden Fallzahlen, sondern zu (idealisierten) Glockenkurven bzw. sigmoiden Verläufen der Infizierbaren und Genesenen. Die Modelle sind oft vereinfacht. Größen wie Inkubations- und Genesungszeiten wirken verkomplizierend, ebenso zusätzliche Kompartimente (z. B. Klinikfälle).

Trotz Gegenregulation vor allem durch Immunisierung können je nach Exponentialdynamik die Fallzahlen immer noch rasch in hohe Millionenzahlen aufwachsen. Um dies zu verhindern, muss man schlicht an der Basisreproduktionszahl R₀ ansetzen. Man muss also unterbinden, dass ein Kranker drei weitere Personen ansteckt. Hat man es geschafft, R₀ auf den Wert 1 oder darunter zu drücken, ist die Ausbreitung erst einmal gestoppt. Idealerweise heilen die aktiven Fälle in einigen Wochen aus, und die Infektion ist insoweit er­loschen. Soweit die Theorie. Wie reduzieren wir nun R₀?

• Akut setzen Kontakt- und Ausgangssperren, Ladenschließungen etc., aber auch Desinfektionsaktionen an – eine Reduktion der menschlichen Kontakte und Infektionsquellen bedeutet geringere Chancen auf Ansteckung anderer. Je nach Rigidität der Maßnahmen lässt sich schnell erkennen, dass man den Wert 1 unterbieten kann.
• Auf lange Sicht führt die Immunisierung ebenfalls zu sinkendem R₀ – die Keime finden schlicht zu wenig empfängliche Opfer, um sich noch verbreiten zu können (siehe Abb. 2). Bei einem Ausgangs-R₀ von 3 sieht man schnell, dass eine Immunisierungsrate von zwei Dritteln aus dem Wert 3 einen von 1 macht.

Mit diesen Fakten kann man Ausblicke wagen, wie sich ein Infektionsgeschehen verbreiten könnte (Abb. 3). Die Kern­frage: Wie sieht der Immunstatus aus? SARS-CoV-2 trifft uns deshalb so brachial, weil wir keinerlei Grundimmunität mitbringen und das Virus hochansteckend ist. Drücken wir es herunter, wird es angesichts des Verbreitungsgrades kaum verschwinden. Lockert man die Restriktionen, droht eine zweite, wahrscheinlich viel schlimmere Welle, die dann zudem auf erschöpfte wirtschaftliche Ressourcen stößt. Macht man nichts, rauscht der Tsunami jetzt heran. Da im Moment noch Letalitätsraten im oberen Promille- bis unteren Prozentbereich gehandelt werden, wären das sechsstellige Opferzahlen allein in Deutschland. Noch schlimmer: Auf jeden Todesfall kommen fünf bis zehn Krankenhausfälle, wofür die Kapazitäten fehlen. Deshalb sei „Verlangsamen“ das Gebot der Stunde, von dem aber niemand weiß, wie lange sich das durch­halten lässt. Eine „Schaukelvariante“ wäre eine Art „Titrieren“ der Fallzahlen durch wechselnd restriktive Maßnahmen. Wie das praktisch umsetzbar sein soll, sei dahingestellt. Am Ende bleibt die Immunisierung, ob natürlicherweise durch Infektion oder per Impfstoff irgendwann. Noch vor Kurzem verpönt, diskutiert man jetzt ernsthaft die Variante der kontrollierten Immunisierung, indem man die Restriktionen für Nicht-Risikogruppen lockert und Risikogruppen weiter abschottet. Dazu in einem anderen Beitrag mehr.

Tests, Teststatistik und Teststrategien

Die Entscheidungsfindung über das in der Gesamtschau klügste Vorgehen steht und fällt mit dem Lagebild inklusive des Dunkelfeldes. Die Zahlen, die wir täglich vermeintlich genau präsentiert bekommen, zeigen leider nur einen (sehr) kleinen Ausschnitt der Realität im Rückspiegel aufgrund der Auswerte- und Meldeverzögerungen sowie Inkubationszeit, in Summe rund 10 Tage. Mutmaßlich liegt die wahre Zahl der Infizierten zum jeweiligen Verkündungszeitpunkt fünf- bis zehnmal höher, vielleicht ist dieser „Dunkelfeldfaktor“ noch größer. Dies ist ein großes Problem bei der Abschätzung von Größen wie Letalitäts- oder Hospitalisierungsraten, denn diese werden stets auf die tatsächlich positiv Getesteten be­zogen. Diese rekrutieren sich aus „begründeten Verdachtsfällen“. Wer darunter fällt, entscheidet im Wesentlichen ein Arzt nach Kriterienkatalog, vgl. Abbildung 4. Wir haben also keine Querschnittstests über die Gesamtbevölkerung und insoweit keinen Gesamtüberblick. Das ist auch mangelnden Testkapazitäten geschuldet, der momentane „bottleneck“. Ein Ausweg könnte „Pool-Testing“ sein – man testet 10 oder 20 Proben gemeinsam, sofern die Nachweisgrenzen das hergeben. Doch selbst wenn wir beliebige Testkapazitäten hätten, würde das hoch dynamische Geschehen es schwer machen, ein tragfähiges, zumal regional differenziertes Lagebild zu erhalten.

Und so variiert das jeweilige Bild mit der Art zu testen:

• Betreibt man eine Vorauswahl der Patienten z. B. erst mit Auftreten von Symptomen oder im Umfeld einer infizierten Person (der hiesige Weg)?
• Geht man in die Breite („alle testen“, das macht noch niemand v. a. aus Kapazitätsgründen, Länder wie Südkorea testen indes breiter als wir)?
• Führt man gar nur im Nachhinein Bestätigungstests bei Krankenhauspatienten oder Gestorbenen durch (z. B. Italien hatte eher diese Richtung eingeschlagen)?
• Wählt man irgendeinen Zwischenweg?

Regional differierende Betroffenheit und individuelle Handhabungsweisen und Interpretationen der Kriterien für Testungen seitens der einzelnen Verantwortlichen (Ärzte, Gesundheitsämter etc.) machen die Lage nicht übersichtlicher. Lokale Angebote wie z. B. ein „Drive-in-Testcenter“ dürften die Testergebnisse in der Umgebung erhöhen. All dies führt zu einem Flickenteppich mit zurzeit noch (zu) großen statistischen Kontrasten.

Nehmen wir an, überproportional viele Infizierte aus dem „Dunkelfeld“ verlassen dieses nie, werden also niemals getestet. Nach einigen Tagen entwickeln sie eine Immunität und wären dann nur noch über einen Antikörpernachweis als ehemals infiziert identifizierbar. Zurzeit werden die berühmten 80% genannt, die im Bevölkerungsschnitt die Covid-19-Infektion symptomarm überstehen, es oft gar nicht mal merken. Bei gesunden Jüngeren sollte die Quote höher, bei Älteren und Gefährdeten naturgemäß niedriger liegen. Was aber, wenn die „Durchseuchung“ viel weiter vorangeschritten ist und z. B. 90% oder mehr die Krankheitswelle weitestgehend unbemerkt überstehen werden? Alle Prognosen zu Krankenhaus- und Todesfällen, welche derzeit auf die Raten bezogen nur auf die positiv Getesteten abstellen, müssten womöglich (stark) nach unten korrigiert werden. Wir hätten einen hier glücklichen Effekt des „statistical over-estimating“. Für eine optimale Strategie im Spannungsfeld zwischen Gesamt­wirtschaft und medizinischen Erwägungen ist das äußerst entscheidend.

Auch das Phänomen des „statistical under-estimating“ sei nicht verschwiegen. So steigen zurzeit die statistischen Todesraten, weil die Gestorbenen erst mit einer Verzögerung von etlichen Wochen nach längerem Klinikaufenthalt auf dem Radar auftauchen, währenddessen schon viele andere vorausgetestet wurden. Das wird sich über die Zeit hinweg jedoch ausgleichen.

Begriffe wie Spezifität und Sensitivität gelten natürlich weiter, und wir werden mit einer Rate falsch positiver wie falsch negativer Ergebnisse zu rechnen haben. Da erst einmal mit heißer Nadel gestrickt wurde, haben wir mit Unsicherheiten zu leben, die sich im Laufe der Zeit mit zunehmenden Erfahrungen legen werden. Die Probenahme selbst hat ihre Tücken, je nachdem, wie weit die Infektion fortgeschritten ist. Die vorherrschenden PCR-Tests erweisen sich, wie wir langjährig wissen, als sehr zuverlässig. Das sieht bei Antikörper- und Schnelltests noch anders aus, es herrscht hier aber eine enorme Entwicklungsdynamik. Situationen, in welchen auf einen richtig positiven Fall ein, zwei oder gar mehr falsch positive Resultate kommen, sollten wir aber in unserer Lage tunlichst vermeiden. Dennoch wird die Antikörper-Testung bedeutsam werden – wer hat nämlich die Infektion durch­gemacht, ist aber schon wieder PCR-negativ?

Es bleibt festzuhalten, dass wir uns (noch) auf statistisch unsicherem Niveau hinsichtlich der Einschätzung der Gesamtlage bewegen. Wir wissen schlicht zu wenig über die Grundgesamtheit, was angesichts der exorbitanten „Rettungspakete“ fassungslos macht. Der Autor vermutet, dass wir unter dem Strich eine Risikoüberschätzung haben. Bald wird Covid-19 ubiquitär sein und die – für den Aufbau eines Immunschutzes insoweit wünschenswerte – „Durchseuchung“ ist in vollem Gang. Stichprobenartige Antikörpertests werden zeigen müssen, ob die notwendige Herdenimmunität erreicht ist. In der nächsten Ausgabe werden wir eine Abschätzung und Bewertung der teils dramatischen Zahlen, die zurzeit „gehandelt“ werden, vornehmen.

Nachtrag: Fast täglich werden neue Testverfahren präsentiert – so ein Schnelltest, der innert 2,5 Stunden auf modifizierter PCR-Basis Infektionen mit 10 Erregern von Atemwegserkrankungen und damit nicht nur Covid-19 aufdecken soll (Bosch Vivalytic^®). Der prognostische Wert der angegebenen „Genauigkeit“ von > 95% wird noch zu hinterfragen sein. Weiterhin entsteht eine enorme Dynamik bei den Anti­körper-Tests, sodass jetzt tatsächlich breite Feldtests zur Bestimmung der Durchseuchung und bereits Genesenen starten sollen, wobei hier ebenfalls der Teststatistik und -güte eine enorme prognostische Bedeutung zukommt. Antikörpertests wären übrigens der Einstieg in ein „Freitesten“ – entsprechende Personen könnten von Restriktionen aus­genommen werden. |