HIV-Therapie 2.0

Im Kampf gegen das zur Familie der Retroviren gehörende Humane Immundefizienz-Virus (HIV) war die Entwicklung der hoch aktiven anti-retroviralen Therapie (HAART) ein Meilenstein der Medizin. Mit der heute üblichen Kombination aus mindestens drei antiretroviralen Virustatika lässt sich die Replikation des Erregers gut kontrollieren. Das hat dazu geführt, dass die Lebenserwartung HIV-infizierter Patienten nahezu der von Nichtinfizierten entspricht. Doch dafür müssen Betroffene ein Leben lang mehrmals täglich mehrere Tabletten einnehmen. Das kann bei den Patienten zu Frustration führen, zu ihrer Stigmatisierung beitragen und letztlich in Non-Adhärenz münden. Eine weniger häufig anzuwendende Therapie würde für die Patienten eine große Erleichterung darstellen.

Ein neues Dream-Team

ViiV Healthcare, ein 2009 gegründetes Gemeinschaftsunternehmen, in dem Mitarbeiter von GlaxoSmithKline (GSK) und Pfizer sowie seit 2012 auch Mitarbeiter von Shionogi gemeinsam an der Pharmakotherapie des HI-Virus forschen, hat nun eine Therapie mit inji­zierbarem langwirksamem Cabotegravir in Kombination mit Rilpivirin entwickelt. Cabotegravir ist ein neu­artiger Integrase-Strangtransfer-­Inhibitor (INSTI) und ein Analogon von Dolutegravir (Tivicay^®). Der neue Wirkstoff soll als einmal täglich einzunehmende Tablette und als langwirksame Nanosuspension für die intra­muskuläre Injektion angewendet werden können. Rilpivirin ist ein nichtnucleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI). Das HIV-Medikament wurde bereits 2011 in der europäischen Union (EU) zugelassen und ist unter dem Handelsnamen Edurant^® erhältlich. Die Firma Janssen Sciences Irland arbeitet derzeit an einer langwirksamen Formulierung als intra­muskuläre Suspensionsinjektion.

Zulassung in der EU beantragt

Für das neuartige langwirksame Therapieregime mit zwei antiretroviralen Wirkstoffen hatte ViiV Healthcare bereits im April 2019 die Zulassung bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) beantragt, im Juli 2019 dann auch bei der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA). Für die Zulassungsdossiers wurden die Daten aus zwei internationalen Phase-III-Studien verwendet: ATLAS (Antiretroviral Therapy as Long Acting Suppression) und FLAIR (First Long-Acting Injectible Regimen).

ATLAS war eine unverblindete, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der Injektion im Vergleich zur oralen Standardtherapie mit zwei nucleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) plus einem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), einem NNRTI oder einem Proteaseinhibitor (PI) untersucht wurden. Eingeschlossen wurden HIV-infizierte Patienten, bei denen die virale Suppression – definiert als Plasma-HIV‑1-RNA-Konzentration < 50 Kopien/ml – unter oraler Standardtherapie für mindestens sechs Monate aufrechterhalten worden war. Die Hälfte der Patienten erhielt alle vier Wochen eine intramuskuläre Injektion der neuen Kombinationstherapie, die bisherige Medikation wurde abgesetzt. Die übrigen Probanden führten ihre jeweilige orale Standardtherapie fort und dienten als Kontrollgruppe. Primärer Endpunkt war der Anteil der Probanden mit Plasma-HIV‑1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (nach dem FDA-Snapshot-Algorithmus) in Woche 48.

Ähnliche Wirksamkeit, höhere Patientenzufriedenheit

Die einmal monatliche Injektions­therapie war der Standardtherapie mit drei Wirkstoffen nicht unterlegen: Bei fünf von 308 Studienteilnehmern (1,6%) lag die Viruslast bei Studienende über dem festgelegten Grenzwert, in der Kontrollgruppe war dies bei drei von 308 Studienteilnehmern (1,0%) der Fall. Allerdings kam es unter der neuen Therapie bei 75% zu reversiblen Injektionsreaktionen, die überwiegend mild bis moderat waren. Patienten, die die langwirksame Wirkstoffkombination erhielten, zeigten ­jedoch eine deutlichere Steigerung in der Behandlungszufriedenheit.

Die FLAIR-Studie war ähnlich konzipiert wie die ATLAS-Studie, allerdings wurden hier therapienaive Patienten eingeschlossen, die zuvor noch keine antiretrovirale Behandlung bekommen hatten. Nach einer 20-wöchigen Induktionsphase, in der die Patienten einmal täglich Triumeq^® (Fixkombination aus Abacavir, Dolutegravir und Lamivudin) einnahmen, wurden die Probanden, bei denen die Plasma-HIV‑1-RNA < 50 Kopien/ml lag, auf einen der beiden Studienarme randomisiert. Bei der Hälfte der Probanden wurde die orale Standardtherapie mit Triumeq^® weitergeführt, die anderen Studienteilnehmer erhielten stattdessen einmal monatlich eine Injektion des neuen 2-Drug-Regimes. Primärer Endpunkt war wiederum der Anteil der Probanden mit Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml. Unter der Standardtherapie erreichten sieben von 283 Studienteilnehmern (2,5%) diesen Endpunkt, unter der einmal monatlichen Injektionstherapie waren es sechs von 283 Studienteilnehmern (2,1%). Die Ergeb­nisse zeigten auch hier eine zur oralen Dreifachtherapie ähnliche Wirksamkeit in Woche 48. Und besser noch: 91% der Teilnehmer bevorzugten klar die neue Therapieoption, trotz des Auftretens von Injektionsreaktionen. Diese wurden unter dem neuen Therapieregime mit einer Rate von 86% berichtet, waren aber in 99% der Fälle mild bis moderat und nach etwa drei Tagen wieder abgeklungen.

ViiV Healthcare konnte somit in beiden globalen Phase-III-Studien zeigen, dass eine monatliche Injektion der langwirksamen Kombination von Cabo­tegravir und Rilpivirin ähnlich wirksam ist wie die tägliche perorale Standardtherapie.

Noch längeres Dosierungs­intervall möglich

Nun will ViiV Healthcare sogar noch einen Schritt weitergehen und noch längere Intervalle zwischen den Dosierungen erreichen. Dieser Ansatz wurde in der nachgeschalteten ATLAS-2M-Studie untersucht. Erste Ergebnisse wurden im März 2020 kommuniziert: „Heureka!“ Die Wirksamkeit des kombinierten injizierbaren Cabotegravir und Rilpivirin, verabreicht alle acht Wochen, war ähnlich gut wie bei einer Applikation alle vier Wochen. Dr. Kimberly Smith, Leiterin der Forschung und Entwicklung bei ViiV Healthcare in der Pressemitteilung des Unternehmens: „Wir haben jetzt positive Daten, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer lang wirkenden HIV-Behandlung zeigen, die alle zwei Monate verabreicht wird. Wir haben auch Daten, die zeigen, dass die Studienteilnehmer sowohl die monatliche als auch die zweimonatige Langzeitbehandlung gegen­über einer oralen Behandlung überwiegend bevorzugen. Dieses 2-Drug-Regime könnte Menschen, die mit HIV leben und täglich Medikamente einnehmen, die Möglichkeit bieten, die Gesamtdosis der Behandlung von 365 Tagen im Jahr auf sechs Tage zu reduzieren“. Doch wo Licht ist, ist auch Schatten. So muss ViiV Healthcare in den USA zunächst den Dämpfer vom Dezember 2019 aus dem Weg räumen: Die FDA hatte die Zulassung erst einmal mit dem Hinweis auf Herstellungs- und Kontrollprobleme auf Eis gelegt. An der Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Arzneimittels soll es nicht gelegen haben, heißt es in der Pressemitteilung des Unternehmens. Zu welcher Einschätzung die europäische Zulas­sungsbehörde kommen wird, bleibt abzuwarten. Zumindest aus Kana­da gibt es aber bereits positive Signale: Health Canada hat der einmal monatlichen Kombinationstherapie die Zulassung erteilt. Das Präparat soll dort unter dem Namen Cabenuva™ in den Handel kommen. |