Gliflozine setzen eins drauf

Gliflozine hemmen Natrium/Glucose-Cotransporter (Sodium Glucose Linked Transporter, SGLT) vom Typ 1 und 2 (siehe Abb. 1). SGLT-1-Transporter befinden sich in der Darmwand und sind dort für etwa 10% der Rückresorption von Glucose verantwortlich. Der Löwenanteil der Glucose (etwa 90%) wird im proximalen Tubulus der Niere durch den Transport via SGLT-2 zurückgehalten. Gliflozine blockieren diese Mechanismen in unterschiedlichem Ausmaß: Dapagliflozin und Empagliflozin hemmen 1000-fach selektiver SGLT-2 als SGLT-1. Sotagliflozin ist der erste duale SGLT-1/SGLT-2-Hemmer mit relevanter Wirkung sowohl in der Niere als auch im Darm. Durch Inhibition der Transporter wird vermehrt Glucose mit dem Harn ausgeschieden, was bei Diabetikern zu einer Senkung des HbA_1c-Werts, der Nüchtern-Plasma-Glucose-Spiegel, der postprandialen Glucose-Spiegel, des Körpergewichts und des Blutdrucks führt [1] – alles unabhängig vom Insulin-Stoffwechsel. Bei kompletter Hemmung von SGLT-2 können 50 g bis 100 g Glucose pro Tag über den Harn verloren gehen, das entspricht etwa 30% der täglichen Kohlenhydrat-Aufnahme [2]. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die derzeit in Europa zugelassenen SGLT‑2-Hemmer Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ertugliflozin und Sotagliflozin.

Dapagliflozin – der Klassenprimus

Die Karriere der Gliflozine begann im Jahr 2012 mit der Zulassung von Dapagliflozin (Forxiga^®) zur Behandlung von un­zureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwach­senen in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung. Die glykämische Wirksamkeit und Sicherheit wurde in vierzehn doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit 7056 Typ-2-Diabetikern nachgewiesen [1]. Nach Erhalt der Zulassung kam Dapagliflozin sofort auf den deutschen Markt, scheiterte aber an der frühen Nutzenbewertung durch den Gemein­samen Bundesausschuss (G-BA) [3], verschwand im Dezember 2013 vorübergehend von der Bildfläche und kehrte im Februar 2014 nach einer Einigung mit dem GKV-Spitzenverband über den Preis zurück. Es steht auch als Fixkombi­nation Xigduo^® mit Metformin zur Verfügung.

Im DEPICT-Studienprogramm (Dapagliflozin Evaluation in Patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes) bewies Dapagliflozin, dass es auch Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes in Ergänzung zu Insulin nützlich sein kann. In der multinationalen Doppelblindstudie DEPICT-2 wurden 813 Typ-1-Diabetiker mit HbA_1c-Werten von 7,5% bis 10,5% zusätzlich zu Insulin randomisiert 24 Wochen lang mit 5 mg bzw. 10 mg Dapagliflozin oder Placebo behandelt [4]. Die Unterschiede bei den HbA_1c-Werten im Vergleich zu Placebo waren mit -0,37 Prozentpunkten für Dapagliflozin 5 mg und -0,42 Prozentpunkte für Dapagliflozin 10 mg signifikant (p < 0,0001) [4]. Zudem verringerte sich die Variabilität der Blutzucker­werte und die Werte lagen länger und häufiger im Zielbereich zwischen 70 und 180 mg/dl. Die Patienten benötigten außerdem etwas weniger Insulin und konnten ihr Körpergewicht leicht reduzieren. Im März 2019 dann die Sensa­tion: Als erstes orales Antidiabetikum erhielt Dapagliflozin in Europa die Zulassung zur Anwendung bei Diabetes mellitus Typ 1 in Ergänzung zu Insulin bei übergewichtigen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 27 kg/m², wenn Insulin allein den Blutzucker-Spiegel trotz optimaler Insulin-Therapie nicht ausreichend kontrolliert [1].

Seither bastelt der Hersteller AstraZeneca fleißig an der Repu­tation seines SGLT-2-Hemmers. Im Rahmen der kardio­vaskulären Outcome-Studie DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascularEvents) konnte Dapa­gliflozin das Risiko für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder für kardiovaskulären Tod in einem breiten Kollektiv mit Patienten mit Typ-2-Diabetes signifikant verringern [5]. In der DAPA-HF–Studie zeigte der SGLT-2-Hemmer bei Patienten mit Herzinsuffizienz protektive Effekte – und zwar unabhängig davon, ob gleichzeitig eine Diabetes­erkrankung vorlag oder nicht [6].

Empagliflozin – der Aufsteiger

Im Mai 2014 folgte die europäische Zulassung des zweiten SGLT-2-Hemmers zur Behandlung des Typ-2-Diabetes: Empa­gliflozin (Jardiance^®) [7]. Auch Empagliflozin hatte es anfangs schwer bei der frühen Nutzenbewertung [3], erhielt aber starken Rückenwind durch drei große Fachgesellschaften [8] – natürlich wurde dabei auch die als „historischer Meilenstein“ gefeierte EMPA-REG-Outcome-Studie (Empa­gliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients – Removing Excess Glucose) [9] ins Feld geführt. Deren Ergebnis sorgte auf dem EASD-Kongress 2015 für spontanen Applaus [10]: Eine Therapie mit Empa­gliflozin konnte bei diabetischen Hochrisikopatienten einen von drei kardiovaskulären Todesfällen verhindern.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes könnte der SGLT-2-Hemmer in Zukunft ebenfalls eine Rolle spielen. Im EASE-Studienprogramm (Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy) wurde Empagliflozin zur Behandlung des Typ-1-Diabetes getestet. Im Vergleich zu Insulin allein redu­zierte es den HbA_1c-Wert nach 26 Wochen um 0,28 (2,5-mg-Dosierung), 0,54 (10-mg-Dosierung) bzw. 0,53 Prozentpunkte (25-mg-Dosierung). Zudem konnten der tägliche Insulin-Bedarf, das Körpergewicht und der systolische Blutdruck verringert werden [11]. Die europäische Zulassung als Zusatztherapie bei Typ‑1-Diabetes hat der Hersteller Boehringer Ingelheim bereits bei der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bean­tragt.

Canagliflozin – der Außenseiter

Der seit November 2013 in Europa zugelassene SGLT-2-Hemmer Canagliflozin ist bisher ausschließlich indiziert zur Therapie des Typ-2-Diabetes. Nachdem auch in diesem Fall das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zunächst keinen Zusatznutzen feststellen konnte [3], wartete der Hersteller Janssen-Cilag nicht einmal die Preisverhandlungen mit dem GKV-Spitzenverband ab, sondern entschied sich 2015, seine Präparate Invokana^® und Vokanamet^® (Fixkombi mit Metformin) gänzlich vom deutschen Markt zu nehmen [12]. An der Verfügbarkeit werden auch die Ergebnisse der CREDENCE-(Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) und der CANVAS-Studie (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) nichts ändern, die positive Effekte auf die Nierenfunktion und das kardio­vaskuläre Risiko nachweisen konnten [13 – 15]. Auf Nachfrage gab Janssen-Cilag an, Canagliflozin nicht wieder auf den deutschen Markt zurückkehren zu lassen, da sein Nutzen den Maßstäben des Gemeinsamen Bundesausschusses nach wie vor nicht genüge. In den USA ist der SGLT-2-Hemmer hingegen erhältlich.

Auch Canagliflozin wurde bei Patienten mit Typ-1-Diabetes untersucht. Der HbA_1c-Wert konnte in einer Phase-II-Studie mit 315 Probanden sowohl unter der 100-mg-Dosierung als auch unter der 300-mg-Dosierung signifikant verbessert werden. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils entschied sich Janssen-Cilag jedoch, die Entwicklung in dieser Indikation nicht weiter zu verfolgen [16].

Ertugliflozin – der Mitläufer

Ertugliflozin ist seit Mai 2018 auf dem deutschen Markt verfügbar. Der selektive SGLT-2-Hemmer bewies im Phase-III-Studienprogramm VERTIS (Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety), dass er seinen Klassenkameraden in der Behandlung des Typ-2-Diabetes in nichts nachsteht [17]. In Deutschland ist Ertugliflozin derzeit nicht als Monopräparat (Steglatro^®), sondern nur als Kombinationspräparat mit Sitagliptin (Steglujan^®; 5 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin bzw. 15 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin) verfügbar [18]. Der Hersteller MSD Sharp & Dohme begründet dieses Vorgehen damit, dass zum Zeitpunkt der Zulassung noch keine Endpunktdaten vorlagen, plant aber nach wie vor die Markteinführung des Monopräparats. Auch für die Fixkombination fehlten anfangs wichtige Daten, was zur Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses beitrug, einen Zusatznutzen abzuerkennen [19]. In Richtung Typ-1-Diabetes wird nach Firmenangaben derzeit nicht geforscht. Dafür läuft aktuell die VERTIS-CV-Studie, die die kardiovaskuläre Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin bei mehr als 8000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen untersucht [20]. Erste Ergebnisse werden im Jahr 2020 erwartet.

Der erste duale SGLT-1/SGLT-2-Hemmer Sotagliflozin (Zynquista) wurde nicht wie andere Gliflozine vor ihm zunächst zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen, sondern im April 2019 gleich als Add-on-Therapie für Patienten mit Typ‑1-Diabetes und einem BMI ≥ 27 kg/m² [21]. Entwickelt wurde der SGLT-1/SGLT-2-Hemmer von Lexicon Pharmaceuticals, die Vermarktungsrechte liegen bei Sanofi. Die Zulassung basiert unter anderem auf dem klinischen Studienprogramm InTandem, das die Sicherheit und Wirksamkeit von Sotagliflozin bei etwa 3000 Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes untersuchte. Drei Phase-III-Studien zeigten, dass die Behandlung mit Sotagliflozin vom Ausgangswert bis Woche 24 zu einer signifikanten Senkung des HbA_1c-Werts, Körpergewichts und systolischen Blutdrucks führte, zudem zu einer signifikanten Verbesserung der Zeit im Blutzuckerzielbereich sowie einer Verbesserung der Patient Reported Outcomes im Vergleich zu Insulin allein [22 – 25]. Die Ergebnisse einer 52-wöchigen gepoolten Analyse mit 1575 Teilnehmern der InTandem-Studien deuten darauf hin, dass die duale SGLT-1- und SGLT-2-Hemmung durch Sotagliflozin das Potenzial hat, den kardialen Schutz analog zur selektiven SGLT-2-Hemmung bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes zu vermitteln [26].

Die Wirksamkeit von Sotagliflozin bei Typ-2-Diabetes wird im klinischen Programm InSynchrony erforscht. Im Sommer 2019 wurden die ersten Ergebnisse veröffentlicht, die jedoch nicht überzeugten [27]. Sanofi zeigte sich enttäuscht und kündigte daraufhin die fast vierjährige, potenziell über 1,7 Milliarden Dollar teure Zusammenarbeit mit Lexicon Pharmaceuticals in allen laufenden globalen Typ-1- und Typ‑2-Diabetesprogrammen an [28]. Lexicon ist weiterhin vom Potenzial des SGLT-1/SGLT-2-Hemmer überzeugt. Wann es jedoch angesichts dieser Situation zur Marktreife kommen wird, ist ungewiss.

Obwohl die Substanzklasse der Gliflozine mit einigen Pluspunkten aufwartet (s. Kasten „Positive Effekte der SGLT‑2-Inhibitoren“), kann den SGLT-2-Hemmern kein Einser-Zeugnis ausgestellt werden, da das Nebenwirkungsprofil nicht zu vernachlässigen ist. Durch den erhöhten Glucose-Gehalt im Urin ist unter Gliflozinen das Risiko für Genital- und Harnwegsinfektionen, insbesondere Vaginalmykosen und Balanitiden (Eichelentzündungen), erhöht [29]. Weitere Neben­wirkungen sind Volumenmangel, verstärkte Harnausscheidung, Dysurie und – im Wesentlichen abhängig von der antidiabetischen Begleitmedikation – Hypoglykämien. Anlass zur Sorge gibt auch die erhöhte Rate an Amputationen: In der CANVAS-Studie war unter Canagliflozin eine im Vergleich zu Placebo um etwa das Zweifache erhöhte Inzidenz von Amputationen im Bereich der unteren Gliedmaßen, vornehmlich der Zehen, aufgefallen [14]. Unter Empagliflozin und Dapagliflozin ließ sich ein solcher Zusammenhang zwar nicht erkennen, dennoch wurde das potenzielle Risiko in die Fachinformationen der anderen SGLT-2-Inhibitoren ebenfalls aufgenommen [30]. Im Januar 2019 warnte ein Rote-Hand-Brief zudem vor dem Risiko eines Fournier-Gangräns unter Therapie mit SGLT-2-Hemmern, einer nekrotisierenden Fasziitis im Intimbereich [31].

Besonders gefürchtet aber ist die diabetische Ketoazidose (DKA) (s. Kasten „Anzeichen für eine diabetische Ketoazidose“, die zwar selten auftritt, unter Umständen aber tödlich verlaufen kann. Dabei handelt es sich um eine Stoffwechselentgleisung, die typischerweise bei Patienten mit Typ-1-Diabetes auftritt. Als Mechanismen unter Therapie mit SGLT-2-Hemmern werden Änderungen des Gleichgewichts von Insulin und Glukagon durch den Verlust von Glucose über den Urin sowie weitere Effekte an der Bauchspeicheldrüse und auf die renale Ausscheidung von Ketonkörpern diskutiert [32]. Insbesondere in Situationen mit vermehrtem Insulin-Bedarf oder bei Insulin-Mangel kann die Freisetzung des Insulin-Gegenspielers Glukagon zu einer vermehrten Lipolyse und Fettsäure-Oxidation führen. In der Folge werden verstärkt Ketonkörper gebildet. Zudem bewirken SGLT‑2-Hemmer eine vermehrte Rückresorption von Ketonkörpern in der Niere. Das Tückische: Die diabetische Ketoazidose verläuft unter SGLT-2-Hemmern meist atypisch. Aufgrund der vermehrten renalen Glucose-Exkretion sind die Blutzuckerspiegel normal oder nur leicht erhöht (< 14 mmol/l bzw. < 250 mg/dl), was eine Diagnose erschwert [29]. Zum Zeitpunkt der Zulassung der ersten Gliflozine war die dia­betische Ketoazidose noch kein Thema. Nachdem weltweit 101 Fälle gemeldet worden waren, leitete die EMA im Juni 2015 ein Risiko­bewertungsverfahren ein [29]. Im Nach­hinein hätte diese Nebenwirkung Experten zufolge vorhergesehen werden können, da ihre Entwicklung bei Patienten, die sich einer Behandlung mit SGLT-2-Hemmern unterziehen, dem primären Wirkmechanismus und dem klassischen Stoffwechselweg folgt [33].

Durchwachsene Beurteilung

Bei den SGLT-2-Hemmern handelt es sich unbestritten um eine vielversprechende Substanzklasse. Dass jedoch nicht alle Experten in den Lobgesang einstimmen, zeigt nicht nur das Gerangel um die frühe Nutzenbewertung, sondern auch die unterschiedliche Bewertung durch die europä­ische und US-amerikanische Zulassungsbehörde. In der Regel sind sich Food and Drug Administration (FDA) und EMA bei der Bewertung neuer Arzneimittel einig [34] – jedoch nicht im Fall der Gliflozine, wie sich bereits bei der Zulassung von Dapagliflozin andeutete. Während die EMA den ersten SGLT-2-Hemmer zur Therapie des Typ-2-Diabetes 2012 durchwinkte, lehnte die FDA den Zulassungsantrag ab und gab erst zwei Jahre später das Okay. Über die Sicherheit der Anwendung bei Typ‑1-Diabetes gingen die Meinungen 2019 ebenfalls auseinander: Sowohl Dapagliflozin als auch Sotagliflozin und Empagliflozin sind an der amerikanischen Zulassungs­hürde in dieser Indikation gescheitert – zu groß ist die Angst vor der lebensbedroh­lichen euglykämischen Ketoazidose [35]. Was fehlt, sind Langzeitstudien mit einer größeren Zahl an Probanden. Da die Komplikation bereits unter Studienbedingungen verhältnismäßig häufig auftrat, fürchtet man ein noch weitaus höheres Risiko unter Alltagsbedingungen mit weniger sensibilisierten Ärzten und Patienten. Tatsächlich war das Risiko für eine diabetische Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Gliflozinen gegenüber den Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) in einer Auswertung von US-amerikanischen Routinedaten etwa doppelt so hoch, mit einer Rate von fünf pro 1000 Patien­ten pro Jahr [36]. In randomisierten Studien lag die Inzidenz bei etwa 1 : 1000 [37].

Auch in Europa ist man sich der Gefahr bewusst, aber man versucht, sie mit Sicherheitshinweisen und entsprechenden Maßnahmen so gering wie möglich zu halten. So sollen Patienten mit Typ-1-Diabetes sorgfältig ausgewählt und in einer speziellen Schulung über Anzeichen und Risikofaktoren einer diabetischen Ketoazidose (siehe Kasten „Anzeichen für eine diabetische Ketoazidose“ und Tabelle 2) informiert werden, ebenso wie und wann Ketonkörper-Spiegel zu überwachen und welche Maßnahmen bei erhöhten Ketonkörper-Werten zu ergreifen sind. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) stellt online Schulungsmaterial für Ärzte und Patienten zur Verfügung [38].

Der Bedarf ist gegeben

Trotz aller Vorbehalte sprechen Fachleute im Zusammenhang mit Diabetes mellitus Typ 1 von einer „neuen Ära der glykämischen Kontrolle“ [39]. Das Spritzen von Insulin war nicht nur die erste „echte“ Therapie, sondern fast 100 Jahre lang auch die einzige – bis zur Zulassung von Dapagliflozin und Sotagliflozin im Jahr 2019. An dieser Hürde sind gut untersuchte Wirkstoffe wie Metformin, die sich in der Behandlung des Typ-2-Diabetes seit vielen Jahren bewährt haben, zuvor gescheitert, da sie weder durch HbA_1c-Wert-Verbesserung noch Gewichtsreduktion oder einen kardiovaskulären Schutz überzeugen konnten. Der Bedarf an Optionen zur Therapieerweiterung des bisherigen Gold­standards, der intensivierten Insulin-Therapie, ist durchaus gegeben: Weltweit sind etwa 30 Millionen Menschen an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankt, jedoch erreicht nur ein Drittel eine ausreichende glykämische Kontrolle. Eine 2018 im „Lancet“ veröffentlichte Studie mahnte, dass das kardiovaskuläre Risiko mit einer frühen Manifestation des Diabetes zunehme [40]. Demnach verlieren Frauen, die vor dem zehnten Lebensjahr an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankten, 17,7 Jahre, Männer 14,2 Jahre ihrer Lebenszeit. Ob SGLT-2-Inhibitoren die Pro­gnose von Patienten mit Typ-1-Diabetes tatsächlich verbessern können, bleibt fraglich. Entsprechende Endpunktstudien in dieser Population fehlen bislang. |