Der JAK-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz^®) wurde erstmals 2012 in den USA zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen, sofern andere Therapeutika nicht ausreichend wirken oder unverträglich sind. In der EU bekam das Arzneimittel, das auch bei Psoriasis und Colitis ulcerosa gerne eingesetzt wird, erst fünf Jahre später grünes Licht: Grund dafür waren Bedenken des CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Arzneimittelagentur EMA) bezüglich des Nutzen-Risiko-Profils. Vielleicht nicht zu Unrecht, wie der vierte Ende März 2021 erschienene Rote-Hand-Brief zu Tofacitinib vermuten lässt? Die Ergebnisse der Zwischenauswertung einer Sicherheitsstudie, die von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zum Zeitpunkt der Zulassung beauftragt worden war, lassen aufhorchen: Es hatte sich gezeigt, dass 135 Patienten unter Tofacitinib ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis, vor allem Myokardinfarkt, erlitten hatten. Auch eine signifikante Anzahl von 164 neudiagnostizierten Krebserkrankungen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs), vor allem Lungen­karzinome, konnte unter dem JAK-Inhibitor ausfindig gemacht werden. Je mehr Risikofaktoren (z. B. erhöhtes Alter, Raucher) ein Patient aufwies, desto wahrscheinlicher war auch das Auftreten eines solchen Ereignisses.

Vergleich mit TNF-α-Hemmern

In der ORAL-Surveillance-Studie war Tofacitinib in den zwei Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. zweimal täglich 10 mg an 4362 Patienten mit rheumatoider Arthritis gegen die beiden Tumornekrose-Faktor-α-Hemmer 40 mg subkutan Adalimumab (z. B. Humira^®) oder 50 mg subkutan Etanercept (z. B. Enbrel^®) getestet worden. Alle Studienteilnehmer waren älter als 50 Jahre und wiesen mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor, wie aktiver Raucher, erhöhten Blutdruck, Diabetes mellitus oder andere, auf. Ebenso wie die FDA wertet nun auch die EMA in Zusammenarbeit mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit dem Hersteller Pfizer die weiteren Studienergebnisse aus und möchte gegebenenfalls die Produktinformationen anpassen. Derweil sollen sich betroffene Patienten bei bestehenden Bedenken vertrauensvoll an ihren behandelnden Arzt wenden und keinesfalls eigenmächtig die Therapie beenden. Zum WeiterlesenWeitere interessante Vertreter der Januskinase-Inhibitoren finden Sie im Artikel „Facettenreiche Januskinase-Inhibitoren“ von Prof. Dr. Stefan Oswald (DAZ 2020, Nr. 32, S. 50 – 56).

Schon länger auffällig

Bereits bei einer Zwischenauswertung nach zwei Jahren fiel auf, dass unter Tofacitinib vermehrt Lungenembolien und Todesfälle auftraten, sodass zwei im März und Mai 2019 erschienene Rote-Hand-Briefe davor warnten, den JAK-Inhibitor bei Personen mit erhöhtem thrombotischem Risiko (z. B. bei Einnahme hormoneller Kontrazeptiva, erb­licher Gerinnungsstörung o. ä.) anzuwenden. Zudem informiert ein weiterer Rote-Hand-Brief vom März 2020 darüber, dass der Einsatz von Tofacitinibbei Personen über 65 Jahren sorgfältig abwogen werden sollte, da bei dieser Patientengruppe gehäuft schwerwiegende Infektionen auftraten, die zum Tod führen können. |

Natürlich haben die Ergebnisse der ORAL-Surveillance-Studie uns Rheumatologen etwas erschrocken und auch überrascht. Letzteres, weil es über zehn Jahre Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Registern zu Tofacitinib gibt (das Arzneimittel wurde in den USA und der Schweiz schon 2012 zugelassen), die diese Effekte nicht gezeigt haben.

Zunächst einmal muss jedoch klargestellt werden, dass man die Ergebnisse der Studie keinesfalls auf alle JAK-Inhibitoren übertragen kann. Die Vertreter dieser Wirkstoffgruppe weisen alle ein unterschiedliches Profil der Hemmung der JAK-Subtypen auf und unterscheiden sich dadurch zum Teil auch in ihren biologischen Wirkungen. Es ist überhaupt nicht gesagt, dass weitere für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassene JAK-Inhibitoren wie Baricitinib, Upadacitinib oder Filgotinib ähnliche Ergebnisse hätten, wie auch alle bisherigen Untersuchungen zu den genannten Wirkstoffen zeigen.

Zudem handelt es sich bei der ORAL-Surveillance-Studie um eine Vergleichsstudie, bei der Tofacitinib gegen einen Tumornekrose-Faktor(TNF)-α-Hemmer und nicht gegen Placebo getestet wurde. Meiner Meinung nach ist es gut möglich, dass der Unterschied der Gruppen dadurch entsteht, dass TNF-α-Inhibitoren einen protektiven Effekt haben, also selber per se das Risiko reduzieren. Somit erhöht Tofacitinib möglicherweise gar nicht das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, sondern verringert es im Vergleich zu TNF-α-Inhibitoren nur nicht gleichermaßen. So wurde in verschiedenen Studien nachgewiesen, dass TNF-α-Hemmer das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis bis zu 90% reduzieren. In einer aktuellen Untersuchung aus der Majo-Klinik in den USA (ACR-Kongress 2019 Abstract #0922 Myasoedova et al.) wurde sogar gezeigt, dass in den Jahren 2000 bis 2009, also dem Jahrzehnt der TNF-α-Hemmer, die Menschen mit rheumatoider Arthritis im Umfeld der Majo-Klinik deutlich besser vor kardiovaskulären Ereignissen geschützt waren als der Rest der Bevölkerung. Bezüglich Krebserkrankungen ist ein schützender Effekt der TNF-α-Inhibitoren nicht belegt, ausgeschlossen ist er jedoch nicht. Vor allem da in der Vergangenheit sehr intensiv nach einer Tumorinduktion dieser Arzneimittel gesucht wurde, aber nie etwas Negatives gefunden wurde. Das bedeutet also, dass Tofacitinib gegenüber TNF-α-Hemmern einen Nachteil in Form eines Sicherheitsrisikos hat. Dies kommunizieren wir auch so gegenüber unseren Patienten und diskutieren die Alternativen. Wenn die TNF-α-Hemmer als Therapeutikum ausgeschöpft sind (Phase III der Leitlinie), ist der Nachteil des JAK-Inhibitors nicht mehr belegt.Derzeit werden JAK-Hemmer in Deutschland hauptsächlich in der dritten Phase der Erkrankung als Alternative zu einem zweiten Biologikum eingesetzt, meist nach TNF-α-Hemmern. Hier ist die Datenlage derzeit noch so, dass die JAK-Inhibitoren eine Alternative zu biologischen DMARD (Disease-modifying anti-rheumatic drug) der zweiten Generation darstellen. Im Falle der oben genannten weiteren JAK-Inhibitoren sogar mit einer nachweisbar besseren Wirkung als das untersuchte biologische DMARD Adalimumab und im Fall von Upadacitinib auch Abatacept. Sehr viel wird sich wahrscheinlich in der Leitlinie also nicht ändern, wenn nicht noch andere Ergebnisse folgen.