Auch noch an die Knochen denken

Weibliche Sexualhormone sind maßgeblich an der komplexen Regulation des Knochenstoffwechsels beteiligt. Stark vereinfacht zusammengefasst üben Estrogene eine hemmende Wirkung auf die Aktivität der knochenabbauenden Osteoklasten aus. Den positiven Einfluss der Sexualhormone auf die Knochengesundheit kann man unter anderem daran erkennen, dass sich Osteoporose am häufigsten bei postmenopausalen Frauen manifestiert – dann, wenn „schützende“ Estrogene aus der versiegten Eierstockproduktion fehlen. In den ersten Jahren nach der Menopause zeigt sich daher für einige Zeit – in Folge des akuten Estrogen-Mangels – ein ungewöhnlich starker Knochenmasseverlust. Dieser beträgt bis zu 4% pro Jahr und liegt damit etwa vier- bis achtmal höher als vor der Menopause. Neben den Ovarien stellen bekanntlich auch die Muskeln und das Fett- und Brustdrüsengewebe Estrogene bereit, allerdings nur in geringem Umfang.

Eingriffe in hormonelle Regelkreise

Greift man bei prämenopausalen Frauen massiv in die hormonellen Regelkreise ein, zum Beispiel tumorbedingt im Rahmen einer beidseitigen Ovarektomie oder Radiatio der Ovarien, können auch junge Frauen einen deutlichen Knochendichteverlust erfahren, sofern kein Estrogen-Ausgleich mittels Hormontherapie erfolgt. Um keine Dysbalance im Knochenstoffwechsel entstehen zu lassen und um Osteoporose und Frakturen vorzubeugen, sollte eine Hormontherapie bei vorzeitiger Menopause bis mindestens zum Eintritt des natürlichen Menopausenalters erfolgen. Der verfrühte Eintritt in die Menopause kann jedoch nicht nur operativ, sondern auch medikamentös durch bestimmte endokrine Therapien und Chemotherapien herbeigeführt werden und damit die Knochen nachhaltig schädigen. Dies ist zum Beispiel bei prämenopausalen Frauen zu befürchten, die an einem Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs erkrankt sind und mit GnRH-Analoga in Monotherapie oder gemeinsam mit Aromatase-Hemmern beziehungsweise Tamoxifen behandelt werden. Die Kombination aus ovarieller Suppression und Aromatase-Hemmern (Exemestan, Anastrozol sowie Letrozol) führt nachweislich zur stärksten Reduktion der Knochendichte und kann bei prämenopausalen Frauen bis zu 11% pro Jahr betragen [5]. Aber auch Tamoxifen allein, der Goldstandard der Therapie bei prämenopausalen Brustkrebs-Patientinnen, erhöhte die Inzidenz von Osteoporose und Frakturen, verglichen mit einem gesunden Kontrollkollektiv [1, 2, 5]. Der selektive Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) beeinflusst jedoch nicht bei postmenopausalen Frauen die Knochengesundheit, ein Phänomen, das noch nicht abschließend erforscht ist. Auch wenn die Menopause schon eingesetzt hat, können die dann in Monotherapie indizierten Aromatase-Hemmer negative ossäre Veränderungen bewirken und den physiologischen Knochenmasseverlust noch verstärken. Dies liegt in ihrem Wirkprinzip begründet, schließlich werden die Hemmer des Enzyms Aromatase angewendet, um die residuelle Estrogen-Synthese auszuschalten. Aus vielen Untersuchungen ist bekannt, dass bei postmenopausalen Patientinnen unter Aromatase-Hemmer-Therapie eine erhöhte Frakturinzidenz resultiert, verglichen mit einer Tamoxifen-Behandlung [1].

Um die Knochengesundheit zu erhalten, können die meisten prämenopausalen Brustkrebs-Patientinnen nicht auf eine Hormontherapie zurückgreifen. Mehr als zwei Drittel der Betroffenen weisen einen Hormonrezeptor-positiven Tumor auf und dürfen aufgrund der Rezidivgefahr nicht mit Estrogenen behandelt werden. Daher muss bei bestimmten Risikokonstellationen (siehe unten) eine andere knochenprotektive Therapie eingeleitet werden, um einem Krebstherapie-induzierten Knochendichte- und -strukturverlust (CTIBL, cancer treatment-induced bone loss) präventiv zu begegnen [1]. Auch postmenopausale Frauen müssen vor dem Beginn einer endokrinen Therapie mit Aromatase-Hemmern (nicht mit Tamoxifen) hinsichtlich der Knochengesundheit und des Frakturrisikos untersucht werden, um zu beurteilen, ob eine knochenprotektive Therapie zur Primärprävention eines Krebstherapie-induzierten Knochendichte- und -strukturverlustes erforderlich ist. Diese kann unter anderem mit Bisphosphonaten erfolgen, welche Teilweise im Rahmen des sogenannten bone targeted treatment ohnehin schon (off label) in der adjuvanten Therapie des primären Mammakarzinoms eingesetzt werden. Sie konnten bei postmenopausalen Patientinnen und bei prämenopausalen Patientinnen unter Ovarsuppression das knochenmetastasefreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessern [1, 5]. Denosumab zeigte hingegen in einer großen multizentrischen Studie keinen Vorteil gegenüber Placebo hinsichtlich des erstgenannten Endpunktes [10].

Risikofaktoren berücksichtigen

Bei der Indikationsstellung einer osteoprotektiven Therapie sollte mit einfließen, welche weiteren Risikofaktoren neben der endokrinen Therapie vorliegen (niedrige Ausgangsknochendichte, höheres Alter, familiäre Disposition, aber auch Nikotinabusus, niedriger BMI, Immobilität, Langzeit-Glucocorticoideinnahme) [1]. Die Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) hat sich diesbezüglich auf einen Algorithmus verständigt, der bei Krebspatienten unter endokriner Therapie Anwendung finden sollte. Eingeschlossen sind hier übrigens auch Prostatakarzinom-Patienten mit Androgen-Entzugstherapie (s. Abb.) [3]. Entscheidend zur Einschätzung der Ausgangslage ist dabei die Knochendichtemessung (Osteodensitometrie). Es wird in nationalen und internationalen Leitlinien empfohlen, diese bei prä- wie postmenopausalen Brustkrebs-Patientinnen mit einem erhöhten Anamnese- oder Krebstherapie-basierten Risiko für einen Knochenverlust vor Beginn einer endokrinen Therapie durchzuführen und in regelmäßigen Abständen (alle zwei Jahre) zu wiederholen, sofern sich ein erhöhtes Risiko zeigt [1, 5]. Zudem wird geraten, vor Beginn einer entsprechenden antihormonellen Therapie Calcium- und Parathormon-Werte sowie den Vitamin-D-Status zu bestimmen, um etwaige Mängel auszugleichen [5]. Bei Patientinnen unter Aromatasehemmer-Therapie stellt die Osteodensitometrie eine GKV-Leistung dar. Erhalten prämenopausale Patientinnen ausschließlich Tamoxifen (also ohne ovarielle Suppression), ist die Evidenz für den Nutzen einer osteoprotektiven Therapie noch nicht belegt [5]. Expertenmeinungen zufolge sollte in diesen Fällen auf jeden Fall eine Basis­diagnostik angeboten werden, inklusive Knochendichte­messung, Beurteilung möglicher Risikofaktoren und Frakturrisikoabschätzung, um über eine mögliche Therapie zu entscheiden.

Therapeutika

Zu den knochengerichteten Wirkstoffen, die präventiv oder therapeutisch bei Mammakarzinom-Patientinnen zum Einsatz kommen, zählen die Gruppe der Bisphosphonate und der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab. Beide gehören gemäß ihres Wirkprinzips – Hemmung der Osteoklasten-Tätigkeit – zu den Antiresorptiva und sollen die Knochendichte erhalten sowie das Frakturrisiko mindern. Zur Vermeidung einer therapieassoziierten Osteoporose werden sie in der Regel für die Dauer der endokrinen Therapie eingesetzt. Obschon es diesen Therapeutika gelingt, Knochendichteverluste in der Zielgruppe aufzuhalten, ist eine Frakturrisikoreduktion im Rahmen einer endokrinen Therapie lediglich für Denosumab bei postmenopausalen Brustkrebs-Patientinnen belegt: Unter Aromatasehemmer-Therapie reduzierte sein präventiver Einsatz das Risiko für klinische Frakturen in einer viel beachteten Studie um 50%, unabhängig von der Ausgangsknochendichte [4], weshalb Denosumab als Erstlinientherapeutikum gilt (60 mg s. c. alle sechs Monate) [1]. Für Bisphosphonate ist eine Frakturrisikominderung derzeit nicht eindeutig nachgewiesen, eventuell ist Zoledronsäure (4 mg i. v. alle sechs Monate) bei prämenopausalen Frauen hier vorteilhaft [5]. Die Bisphosphonate punkten zumindest mit positiven onkologischen Effekten bezüglich des rezidiv- und knochenmetastasefreien Überlebens und sollten bei Mammakarzinom-Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko gegenüber Denosumab bevorzugt werden [5].

Eine Besonderheit ist bei der Denosumab-Therapie zu berücksichtigen: Daten aus mehreren Studien zeigen einen steilen Anstieg der Knochenumsatzmarker und eine schnelle Abnahme der Knochenmineraldichte nach dem Absetzen von Denosumab bei Osteoporose-Patientinnen [6]. Das Auftreten von multiplen Wirbelkörperfrakturen in den ersten ein bis anderthalb Jahren nach Beendigung einer im Mittel vierjährigen Denosumab-Therapie bei Mammakarzinom-Patientinnen, die mit Aromatase-Hemmern behandelt wurden, lässt ebenfalls aufhorchen [7]. Um die sogenannte Rebound-Osteolyse zu vermeiden, soll sich daher bei Beendigung einer Denosumab-Therapie eine Bisphosphonat-Gabe anschließen. Aktuell existieren keine einheitlichen Empfehlungen zur Dauer einer solchen Sequenztherapie, vielfach wird eine Einmalgabe von 4 mg oder 5 mg Zoledronsäure i. v., sechs Monate nach der letzten Denosumab-Gabe praktiziert [6, 8]. Bezüglich Art und Dauer der Anschlussbehandlung mit Bisphosphonaten sind neben dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Frakturen auch Knochenumsatz­marker und die Dauer der vorausgegangenen Denosumab-Therapie zu berücksichtigen [8].
 

Körperlich aktiv bleiben oder werden

Alle Patientinnen, die unter einer endokrinen Therapie der Gefahr eines Krebstherapie-induzierten Knochendichte- und -strukturverlustes ausgesetzt sind, sollten unabhängig von der individuellen Knochendichte auf eine Calcium-reiche Ernährung (1000 bis 1200 mg Calcium pro Tag) und gute Vitamin-D-Versorgung achten (1000 bis 2000 IE Vitamin D₃) sowie zu körperlicher Aktivität angehalten werden [3]. Die Autoren der Mammakarzinom-Leitlinie raten Patientinnen dazu, nach der Diagnosestellung so früh wie möglich zu normaler Alltagsaktivität zurückzukehren und Inaktivität zu vermeiden. Diese Empfehlung teilt auch die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO). Pro Woche sollten 150 Minuten moderate körperliche Aktivität oder 75 Minuten anstrengende körperliche Aktivität anvisiert werden [1]. Die ESMO-Leitlinie spricht sich bezüglich der Trainingsform für Widerstands- und Gewichtstraining aus [3]. Besonders vorteilhaft scheint aerobe körperliche Aktivität in der frühen Phase nach der Diagnosestellung zu sein, wie vielversprechende Ergebnisse einer aktuellen, prospektiven Studie aus den USA mit 2152 vorrangig postmenopausalen Patientinnen unter Aromatase-Hemmer-Therapie andeuten [9]. Folgten sie in den ersten sechs Monaten nach Diagnosestellung nicht dem empfohlenen, moderaten aeroben Trainingsprogramm von 150 Minuten und mehr pro Woche, zeigten sie später ein erhöhtes Frakturrisiko im Vergleich zu aktiven Patientinnen (Hazard Ratio [HR] = 2,42; 95%iges Konfidenzintervall [KI]: 1,34 bis 4,37). Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 6,1 Jahre nach Therapiebeginn. Besonders aufpassen müssen auch Patientinnen, die in den letzten sechs Monaten vor der Diagnosestellung körperlich inaktiv waren. Ihr Osteoporose-Risiko, bemessen an der Knochendichte, war erhöht (HR = 1,94; 95%-KI: 1,11 bis 3,37) und verdeutlicht nach Einschätzung der Studienautorinnen die Dringlichkeit, den Lebensstil umzustellen und aktiv zu werden [9]. |