Falscher Verdacht mit Folgen

Betalactam-Antibiotika gehören häufig zur First-Line-­Therapie in der Behandlung bakterieller Infektionen. Die Allergie auf diese Wirkstoffklasse gilt als die häufigste Allergie auf Arzneistoffe [1]. In den USA geht man davon aus, dass circa 10% der Bevölkerung betroffen sind [2]. In Deutschland sind die Zahlen laut der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) ähnlich [3]. Dr. Irit Nachtigall ist Regionalleiterin für Infektiologie und Antibiotic Stewardship in der Helios Region Ost. Sie berichtet: Im klinischen Alltag kommen dokumentierte Allergien auf andere Antibiotikaklassen so gut wie nicht vor. Der Vermerk „Penicillin-Allergie“ dominiert – mit Abstand. Studien zufolge ist jedoch nur jede zehnte Diagnose „Penicillin-Allergie“ korrekt. Die Konsequenz: „Nur für einen geringen Prozentsatz der Patienten mit dokumentierter Penicillin-Allergie fallen Penicilline tatsächlich als Therapie Option weg“, schätzt Nachtigall. Das größte Problem sieht sie darin, dass bei geringen Hinweisen auf eine Penicillin-Allergie aus Übervorsicht keine Penicilline verordnet werden. Im schlimmsten Fall verzichten Ärzte sogar auf alle übrigen Betalactam-Antibiotika.

Wie sich Penicillin-Allergien äußern

Bei Penicillin-Allergien treten sowohl Reaktionen vom Sofort-Typ als auch vom Spät-Typ auf. Sofortreaktionen werden durch Immunglobulin E (IgE) vermittelt [4]. Sie lassen sich in verschiedene Schweregrade einteilen. Sie reichen von Hautreaktionen über die Beteiligung eines weiteren Organsystems wie Magen-Darm-Trakt oder Atemwege bis hin zum anaphylaktischen Schock [5]. Bei 71% der Betroffenen, die eine Sofortreaktion zeigten, waren mehrere Organsysteme beteiligt. Bei 29% zeigten sich Urtikaria und Angioödem als einzige Reaktionen.

Eine Studie aus dem Vereinten Königreich untersuchte die Häufigkeit von Anaphylaxien unter Amoxicillin. Unter 100 Millionen Gaben trat nur eine anaphylaktische Reaktion auf [6]. Weitere Studien zeigen, dass etwa 95% der Patienten, die eine Penicillin-Allergie angeben, problemlos mit einem Betalactam-Antibiotikum therapiert werden könnten [7, 8].

Die häufigsten allergisch bedingten Exantheme unter Penicillin-Einnahme sind gutartig und Folge einer Hypersensitivitätsreaktion vom Typ IV. Dabei handelt es sich um eine T-Lymphozyten-vermittelte Reaktion vom Spät-Typ. Sie tritt Stunden bis Tage, manchmal Wochen nach der Arzneimitteleinnahme auf. Bei wiederholter Gabe des auslösenden Agens tritt die Reaktion nicht zwangsläufig erneut auf [9].

Eine mögliche Reaktion vom Spät-Typ ist das makulopapu­löse Exanthem. Es tritt meist 4 bis 14 Tage nach der Arzneimitteleinnahme auf, äußert sich in einem Masern-artigen Hautausschlag und kann sich über den ganzen Körper ausbreiten. Auch schwerwiegendere T-Lymphozyten-vermittelte Reaktionen können auftreten, z. B. das „drug-induced hypersensitivity syndrome“ (DRESS-Syndrom). Es geht häufig mit Blutbildveränderungen und der Schädigung von Leber und Nieren einher [10]. Auch kann das Steven-Johnson-Syndrom (SJS) bzw. die toxische multiforme Nekrolyse auftreten. Beim SJS-Syndrom sind überwiegend Schleimhäute betroffen, bei der toxisch multiformen Nekrolyse die äußere Haut. Schwere Reaktionen vom Spät-Typ treten selten bis sehr selten auf, weniger als 0,1% der Patienten sind betroffen.

Wann ist eine Allergie eine Allergie?

Bei vielen Patienten, die annehmen, eine Penicillin-Allergie zu haben, stammt die Diagnose aus Kindheitstagen. Diagnosesteller waren damals oft die Eltern. Häufigste Symptome: Ausschlag und Juckreiz. Deren Ursachen sind häufig nicht-allergischer Natur. Nicht selten handelt es sich um virale Exantheme oder eine Infekt-provozierte Nesselsucht. Bei 80% der Kinder mit dokumentierter Penicillin-Allergie ist zehn Jahre später keine Überempfindlichkeit mehr nachweisbar.

Außerdem können allergieähnliche Symptome Folge einer Intoleranz sein, auch pseudoallergische Reaktion genannt [11]. Anders als bei einer Allergie kommt es bei einer Intoleranz vorher nicht zu einer Sensibilisierung mit dem auslösenden Agens. Bei diesen Patienten können keine IgE-Antikörper nachgewiesen werden, spezifische Hauttestungen fallen negativ aus. Bei dieser Reaktion wird IgE-unabhängig Histamin freigesetzt [12]. Diese Art von Überempfindlichkeitsreaktion löst weniger schwere Verläufe aus.

Bei dem Auftreten eines Hautausschlages nach Einnahme eines Antibiotikums sollte nicht sofort eine Allergie postuliert werden. Eine Penicillin-Allergie muss zwingend durch eine gründliche ärztliche Diagnose und gegebenenfalls allergologische Tests evaluiert werden.

Problematische Alternativen

Die Alternativen zu Penicillinen sind oft mit einem problematischen Nebenwirkungsspektrum verbunden: Sie reichen von Sehnenrissen und QT-Zeit-Verlängerung (Fluorchinolone) über Nephro- und Ototoxizität (Vancomycin) zu einem erhöhten Risiko für Infektionen mit Clostridium difficile, Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus und Vancomycin-resistenten Enterokokken (Clindamycin). Das Risiko für Komplikationen, die einen längeren Aufenthalt im Krankenhaus und eine höhere Rate an Therapieversagen bedingen, steigt [13, 14, 15]. Auch die Therapiekosten von Patienten mit dokumentierter Penicillin-Allergie sind erhöht.

Zudem bergen auch andere Substanzklassen die Gefahr für Immunreaktionen. Zu schnell infundiertes Vancomycin kann das sogenannte „Red-Man-Syndrom“ auslösen, wobei nicht-immunogen Histamin aus den Mastzellen freigesetzt wird [18]. Patienten entwickeln ein rotes Erythem im oberen Bereich des Körpers. Auch können Schmerzen, Angioödeme und Atemnot auftreten. Die Fachinformation von Vancomycin gibt das Auftreten mit einer Häufigkeit von ≥ 1/100 bis < 1/10 an [19].

Im „Bulletin für Arzneimittelsicherheit“ Nr. 4/2015 berichten die Verfasser: Bei Fluorchinolonen und Clindamycin wird häufiger über anaphylaktische Reaktionen berichtet als bei Betalactamen. Auch schwere Hautreaktionen werden sowohl unter Clindamycin als auch unter Ciprofloxacin häufiger gemeldet als unter Amoxicillin [20].

Verschiedene Studien schätzen allergische Reaktionen aufgrund der Einnahme von Clindamycin als selten ein [21]. Dagegen werden Überempfindlichkeitsreaktionen auf Fluorchinolone häufiger beobachtet, und zwar bei 2% der hospitalisierten Patienten [22]. Fluorchinolone stehen damit auf Platz 2 der am häufigsten allergieauslösenden Antibiosen [23, 24, 25].

Ursprünglich wurde angenommen, dass die Ringstruktur der Betalactame Allergien auslösen. Inzwischen ist aber bekannt, dass es sich bei Betalactamen um Haptene handelt. Haptene sind niedermolekulare chemische Substanzen, welche erst gekoppelt an ein Trägerprotein – zum Beispiel Albumin – eine Immunantwort bewirken. Unter Öffnung des Betalactam-Ringes binden die Arzneistoffe an die Aminosäuren Lysin oder Serin in Trägerproteinen. Auf die gleiche Art hemmen sie bei der bakteriellen Zellwandsynthese Transpeptidasen in ihrem aktiven Zentrum (s. Kasten „So wirken Betalactame“).

Verschiedene Seitenketten am Betalactam-Ring verändern die Reaktivität des Ringes. Wenn Kreuzallergien auftreten, sind Ähnlichkeiten der Seitenketten verantwortlich, nicht die Betalactam-Grundstruktur [4]. Zwischen Benzylpenicillin und Aminopenicillinen besteht eine hohe Kreuzreaktivität. Das bedeutet: hat ein Patient Antikörper gegen ein Hapten aus Benzylpenicillin und einem Trägerprotein im Blut, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass diese Antikörper auch auf ein Hapten aus Aminopenicillin und einem Trägerprotein eine Immunantwort auslösen (s. Abb. 2 und Tabelle).

Das Risiko, ob zwischen Benzylpenicillin und Chephalosporinen Kreuzallergien auftreten, ist demnach von den Seitenketten abhängig. Bezeichnend für die Betalactame ist ihr Betalactam-Ring. In der Gruppe der Cephalosporine ist der Betalactam-Ring an einen sechsgliedrigen Dihydrothiazin-Ring gebunden (s. Abb. 3). Im Gegensatz dazu ist der Betalactam-Ring bei Penicillinen an einen fünfgliedrigen Thiazolidin-Ring gebunden. Außerdem haben Penicilline nur an der R1-Position eine Seitenkette. Cephalosporine sind auch in der R2-Position mit einer Seitenkette substituiert. Diese R2-Seitenkette fungiert häufig als Molekülbereich, der bei einer chemischen Reaktion abgespalten wird. Dadurch verändert sich die Reaktivität des Betalactam-Rings und beeinflusst die Bindung an das Trägerprotein.

Cephalosporine mit Aminogruppen können eine Kreuzreaktivität mit Aminopenicillinen auslösen. Dies ist bei vielen Cephalosporinen der ersten Generation (z. B. Cefadroxil, Cefalexin) und der zweiten Generation (z. B. Cefaclor) der Fall. Die Literatur schätzt das Risiko für eine Kreuzreaktivität zwischen Aminopenicillinen und diesen Cephalosporinen auf 10% [26]. Eine Ausnahme stellt der Arzneistoff Cefazolin dar, der keine Aminogruppe aufweist. Hier liegt die Wahrscheinlichkeit für eine Kreuzallergie bei unter 1%.

Auch für das Cephalosporin der zweiten Generation Cefuroxim ist die Wahrscheinlichkeit für eine Kreuzallergie laut der S2k-Leitlinie „Diagnostik bei Verdacht auf eine Betalactamantibiotika-Überempfindlichkeit“ geringer einzuschätzen als die oben genannten 10%. Allerdings können Verzerrungen nicht ausgeschlossen werden, weil Fehler bei der allergologischen Diagnostik auftreten könnten. Die Leitlinie empfiehlt, auch die Reaktion des Immunsystems auf Cefuroxim zu testen – und nicht nur auf das Prodrug Cefuroximaxetil. Auch bei Ceftriaxon konnten bislang noch keine relevanten Kreuzallergien zu Aminopenicillinen festgestellt werden. Daher muss bei einer Penicillin-Allergie nicht zwingend auf alle Cephalosporine verzichtet werden.

Ist bei Patienten eine Penicillin-Allergie nachgewiesen worden, sollte vorsichtshalber auf Cephalosporine der ersten und zweiten Generation verzichtet werden. Hingegen kann nach einer Testdosis unter medizinischer Aufsicht die Therapie mit Cephalosporinen der dritten Generation (z. B. Cefotaxim, Cefodizim) begonnen werden. Kreuzreaktivitäten innerhalb der Gruppe der Cephalosporine sind häufig.

Bei den Carbapenemen und dem Monobactam Aztreonam liegt die Wahrscheinlichkeit einer Kreuzallergie mit Penicillinen bei etwa 1%. Trotzdem sollte ein Patient nach einer schweren, systemischen allergischen Reaktion auf ein Penicillin nicht mehr mit Carbapenemen und Monobactamen behandelt werden. Zwischen Aztreonam und Ceftazidim ist jedoch eine Kreuzreaktivität wahrscheinlicher, da sie über die gleichen Seitenketten verfügen. Das Carbapenem-Antibiotikum Meropenem kommt im stationären Bereich häufig bei schweren Infektionen zum Einsatz. Behandlungen mit anderen Carbapenemen wie Imipenem oder dem Mono­bactam Aztreonam sind selten.

Hilfe aus der Diagnostik ist begrenzt

Bei Penicillin-Allergikern müssen behandelnde Ärzte nicht zwingend alle Betalactam-Wirkstoffe meiden. Außerdem sollten Mediziner und Pharmazeuten den Vermerk „Penicillin-Allergie“ in der Patientenakte kritisch hinterfragen. Wenn sie sich unsicher sind, erwägen viele Mediziner Prick-Testungen. US-amerikanische Allergologen untersuchten, welche Vorteile Prick-Tests und Test-Dosierungen unter ärztlicher Aufsicht bei Patienten mit dokumentierter Penicillin-Allergie mit sich bringen [27]. Sie berechneten, dass einfache Tests die Kosten für die Versorgung senken, bei ambulanten Patienten durchschnittlich 657 Dollar und bei hospitalisierten Patienten 2746 Dollar. Eine der Studienautorinnen ist die Allergologin Kimberly Blumenthal. Sie forscht, lehrt und praktiziert am Massachusetts General Hospital sowie an der Harvard Medical School in Boston. „In der Praxis folgt auf den Prick-Test eine Testdosis. So können wir nach einer Stunde die Allergie vom Sofort-Typ ausschließen“, sagt sie auf Anfrage der DAZ-Redaktion. „Manchmal überspringen wir den Hauttest und gehen direkt zur Testdosis über.“

Antibiotika-Expertin Dr. Irit Nachtigall wiederum sieht Prick-Tests kritischer. Sie haben eine geringe Aussagekraft und sind schmerzhaft für die Patienten. Zudem ist nicht immer eine Hautklinik zu finden, die Hauttests durchführt.

Eine weitere Testmöglichkeit für Allergien vom Sofort-Typ ist die serologische Bestimmung der IgE-Antikörper. Weil die Antikörperkonzentration relativ schnell abfällt, wird empfohlen, solche Testungen innerhalb von zwei Wochen bis sechs Monate nach der Überempfindlichkeitsreaktion durchzuführen. Danach lässt die Aussagekraft nach. Aber auch ein positives Ergebnis ist nicht gleichbedeutend mit einer klinisch-relevanten Intoleranz gegenüber Betalactamen.

Fazit

Nachtigall ist sich sicher: Im Zuge einer gründlichen Anamnese könnten wichtige Informationen gesammelt werden, ob es sich wirklich um eine Allergie handelt. Dazu sollte die Symptomatik, der Zeitpunkt des Auftretens, die Dauer der mutmaßlichen Reaktion und der verdächtige Arzneistoff beachtet werden. Zudem sollte eingeschätzt werden, ob die Symptome Folge weiterer Infektionen sind, körperlicher Anstrengung oder anderer Arzneimittelallergien. Außerdem sollten Ärzte, Apotheker und Patienten entsprechend aufgeklärt werden. Leider fällt die Anamnese im klinischen Alltag oft nicht detailliert genug aus. |