Gallenprobleme unter Inkretin-Mimetika

GLP-1-Rezeptoragonisten imitieren die Wirkung des körpereigenen Inkretinhormons GLP-1 – es kommt zur Stimulation der Insulin-Sekretion und Hemmung der Glucagon-Freisetzung. Neben der blutzuckersenkenden ­Wirkung verlangsamen sie auch die Magenentleerung, der Appetit lässt nach. Neben der Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend ein­gestelltem Typ-2-Diabetes sind zwei Vertreter dieser Klasse – Liraglutid (Saxenda^®) und Semaglutid (Wegovy^™, in Deutschland bisher nicht erhältlich) – als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und körperlicher Aktivität zur Gewichtsreduktion bei Patienten mit erhöhtem Body-Mass-­Index (BMI) zugelassen.

Im Rahmen einer Metaanalyse wurde nun ein möglicher Zusammenhang zwischen Gallenblasenerkrankungen oder anderen biliären Erkrankungen und der Einnahme von GLP-1-Rezeptor­agonisten untersucht, der seit Längerem diskutiert wird. In die Analyse wurden die Daten aus 76 randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit 103.371 Probanden (mittleres Alter 57,8 Jahre; 40% weiblich) eingeschlossen. 63 Studien untersuchten den Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten zur Behandlung von Typ-2-­Diabetes, die übrigen 13 zur Gewichts­reduktion. Insgesamt hatten Patienten unter Einnahme eines GLP-1-Rezeptoragonisten im Vergleich zur Kontrollgruppe ein um 37% erhöhtes relatives Risiko (RR) für Erkrankungen der Gallenblase und andere biliäre Erkrankungen (RR = 1,37; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 1,23 bis 1,52). Insbesondere zeigte sich ein signifikanter Risikoanstieg für Gallensteine (RR = 1,27), Gallenblasenentzündungen (RR = 1,36) und biliäre Erkrankungen (RR = 1,55). Auch das Risiko einer Cholezystektomie war erhöht (RR = 1,70) – nicht aber das Risiko für Gallengangskarzinome. Dennoch betonen die Forscher, dass das absolute Risiko für Gallenerkrankungen gering sei: So sahen sie pro Jahr eine Zunahme von 27 Fällen pro 10.000 Patienten.

Dosis und Dauer entscheidend

Wurden die Ergebnisse genauer nach Indikation, Dosierung, Therapiedauer und Substanz untersucht, zeigten sich relevante Unterschiede. So hatten Patienten, die GLP-1-Rezeptoragonisten zur Diabetes-Behandlung einnahmen, ein um 27% erhöhtes relatives Risiko für das Auftreten von Erkrankungen der Galle – zur Gewichtsreduktion war das Risiko deutlich höher (RR = 2,29). Darüber hinaus war der Zusammenhang dosisabhängig: Nur bei höheren Dosierungen war das Risiko erhöht (RR = 1,56; 95%-KI: 1,36 bis 1,78). Auch die Dauer der Einnahme war entscheidend. So war nur eine längere Einnahme (> 26 Wochen) eines GLP-1-Rezeptoragonisten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Erkrankungen der Galle assoziiert (RR = 1,40; 95%-KI: 1,26 bis 1,56). Unterschiede gab es auch zwischen den einzelnen Wirkstoffen: So zeigte sich nur unter Liraglutid (RR = 1,79) und Dulaglutid (Trulicity^®, RR = 1,35) ein statistisch signifikant erhöhtes Erkrankungsrisiko. Exenatid (z. B. Bydureon^®) und Semaglutid s.c. waren zwar auch mit einem erhöhten Risiko verbunden, jedoch ohne statistische Signifikanz. Hingegen war die Anwendung von Semaglutid oral, Lixisenatid (Suliqua^®) und Albiglutid (in Deutschland nicht erhältlich) nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden.

Ein Erklärungsversuch

Die Autoren der Metaanalyse nennen zwei mögliche Erklärungen für den Zusammenhang zwischen GLP-1-­Rezeptoragonisten und dem Auftreten von Erkrankungen der Galle. So hemmen GLP-1-Rezeptoragonisten die Motilität der Gallenblase und verzögern deren Entleerung, indem sie die Sekretion von Cholecystokinin supprimieren. Ein anderer Erklärungsversuch basiert auf der vermehrten Bildung von Gallensteinen durch den durch GLP-1-Rezeptoragonisten ver­ursachten Gewichtsverlust. |