AkdÄ bewertet Paxlovid

Paxlovid^®, das von der Firma Pfizer entwickelt wurde, besteht aus den beiden Wirkstoffen Nirmatrelvir und Ritonavir, die in zwei verschiedenen Tabletten möglichst früh nach Sym­ptombeginn über fünf Tage oral verabreicht werden. Nirmatrelvir basiert auf einer Weiterentwicklung von Rupin­trivir, einem bereits früher in klinischen Studien zur Behandlung von Rhinovirus-Infektionen getesteten Inhibitor viraler Proteasen. Als Inhibitor der 3-CL(chymotrypsin-like cysteine)-Protease beeinträchtigt Nirmatrelvir so die Replikation von SARS-CoV-2. Das beigefügte Ritonavir dient lediglich der Hemmung des CYP3A-vermittelten Abbaus von Nirmatrelvir. Durch die höheren Plasmaspiegel soll die Wirksamkeit von Nirmatrelvir verbessert werden. Paxlovid^® ist seit dem 28. Januar 2022 bedingt zugelassen zur Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf aufweisen. Für die Verordnung müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein (unter anderem ein positives Testergebnis, Übermittlung der Verordnung des Arztes an eine Apotheke). Rund drei Monate später hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft nun ihre Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Nirmatrelvir/Ritonavir zusammengefasst und die vorliegenden Daten bewertet. Diese beruhen vornehmlich auf der Zulassungsstudie EPIC-HR (s. Kasten).

Über den Einfluss des Behandlungsbeginns ...

Der kombinierte Endpunkt ergab sich überwiegend aus COVID-19-bedingten Hospitalisierungen. Insgesamt ereigneten sich zwölf Todesfälle, keiner davon in der Verum-Gruppe. Die Wirksamkeit von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde in verschiedenen Subgruppen untersucht. Die mITT(modified inten­tion-to-treat)-Population umfasste Patienten mit mindestens einer Einnahme der Studienmedikation und mindestens einer Studienvisite nach Baseline. In Abhängigkeit vom Beginn der Medikationseinnahme (≤ 3 oder ≤ 5 Tage nach ersten Symptomen) und dem Erhalt monoklonaler Antikörper wurden verschiedene Untergruppen der mITT-Population untersucht. Hier die wichtigsten Ergebnisse:

... sowie von Risikofaktoren und protektiven Faktoren

Weitere Subgruppenanalysen zeigten eine weitgehend konstante relative Risikoreduktion durch Nirmatrelvir/Ritonavir bei Vorliegen typischer Risikofaktoren (höheres Alter, Adipositas) bzw. protektiver Faktoren (jüngeres Alter, positive Serologie). Entsprechend dem unterschiedlichen Ausgangsrisiko schwankte die Höhe der absoluten Risikoreduktion erheblich: Während die absolute Risikoreduktion bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) 14% betrug (NNT = 8), lag sie bei Patienten mit positiver Serologie nur wenig über 1% (NNT = 77).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Nirmatrelvir/Ritonavir waren Störungen des Geruchs- und Geschmackssinnes (6%) sowie Durchfall (3%). Hypertonie und Muskelschmerzen traten selten (< 1%), aber numerisch häufiger unter Nirmatrelvir/Ritonavir auf.

Wirksam auch gegen die Omikron-Variante?

Das positive Ergebnis der Zulassungsstudie – die signifikante Reduktion der Hospitalisierungsrate/Gesamtmortalität – durch Nirmatrelvir/Ritonavir wird von der AkdÄ detailliert und auf seine Übertragbarkeit auf die aktuelle virologische Situation hin untersucht. So war zu Studienbeginn die Delta-Variante des Virus vorherrschend. Ob man bei dominierenden Omikron-Varianten von der gleichen Wirksamkeit ausgehen kann, ist unklar; auch wenn die entsprechenden Mutationen überwiegend das Spike-Protein und nicht die Virusproteasen betreffen. Zudem führt die Omikron-Variante zu leichteren Krankheitsverläufen als die Delta-Variante. Durch das niedrigere Ausgangsrisiko ist bei Infektionen durch Omikron eine geringere absolute Risikoreduktion durch Nirmatrelvir/Ritonavir zu erwarten.

Keine eindeutige immunologische Ausgangslage

Ein weiterer Punkt ist die immunologische Ausgangslage der Probanden. Laut Studienprotokoll war zwar eine Teilnahme geimpfter oder genesener Probanden nicht möglich, dennoch wies die Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung einen positiven Antikörpertiter auf. Es ist unklar, ob der Antikörpernachweis auf einer früheren, nicht diagnostizierten SARS-CoV-2-Infektion beruhte oder Ausdruck einer aktuellen Immun­reaktion gegen SARS-CoV-2 war. Der Schluss liegt nahe, dass ein relevanter Anteil der Patienten vor Studieneinschluss unbemerkt von COVID-19 genesen war. Die Wirksamkeit von Nirmatrelvir/Ritonavir bei immun­supprimierten Patienten oder in Kombination mit monoklonalen Antikörpern ließ sich anhand der vorliegenden Daten nicht beurteilen.

Aufgrund dieser Unklarheiten – dem Vorliegen asymptomatischer Infektionen in der Studienpopulation und der derzeitigen Dominanz der Omikron-Variante – ist in der jetzigen Situation mit einer geringeren Risikoreduktion als der in der Zulassungsstudie ermittelten auszugehen, so die AKdÄ.

Vor allem Ältere profitieren

Den Studienergebnissen zufolge profitierten vor allem ältere Probanden von einer Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir (absolute Risikoreduktion 14%; NNT = 8). Da diese Patienten häufig multimorbide sind, müssen potenzielle Interaktionen mit weiteren Arzneimitteln berücksichtigt werden. Obwohl keine Daten zur Wirksamkeit von Nirmatrelvir/Ritonavir bei einem späteren Behandlungsbeginn vorliegen, ist anzunehmen, dass die Wirksamkeit mit der Zeit abnimmt. Dies kann aus Erfahrungen mit Remdesivir abgeleitet werden. Daher sollten aus Sicht der AkdÄ geeignete Hochrisikopatienten vorausschauend über die Therapieoption mit Nirmatrelvir/Ritonavir aufgeklärt werden. Bereits bei den ersten Symptomen sollte ein Test auf SARS-CoV-2 durchgeführt und der Arzt kontaktiert werden. |