Paxlovid unter Beobachtung

Jüngste Studien weisen auf eine beginnende Resistenzentwicklung hin. So zeigen etwa zwei auf BioRxiv, einem Preprint-Server für Biowissenschaften, erschienene Studien, dass SARS-CoV-2 sich rasch der antiviralen Aktivität von Nirmatrelvir entziehen kann. Unter Laborbedingungen wurden nur zwölf Zellpassagen benötigt, um drei Mutationen hervorzurufen – mit dem Ergebnis einer um den Faktor 20 reduzierten Empfindlichkeit auf Nirmatrelvir [1]. In der zweiten Studie wurde eine Mutante gefunden, die nur zwei Mutationen bedurfte, um sich dem Zugriff von Nirmatrelvir zu entziehen. Traten diese zwei Mutationen gemeinsam auf, sank die Empfindlichkeit gegenüber Nirmatrelvir um rund 80% [2].

Die Liste potenzieller Mutationen, die die Resistenzbildung fördern, wächst. So wurde unlängst (ebenfalls auf ­BioRxiv) von 66 Mutationen berichtet, die sich in der Nähe der Nirmatrelvir-Bindungsstelle auffinden – darunter fünf hot-spot-Varianten [3]. Einige dieser Mutationen wurden bereits vor dem breiteren Einsatz von Paxlovid^TM beobachtet, andere sind neu. Dies veran­lasste den Studienautor zu der Mutmaßung, dass es nur eine Frage der Zeit ist, bis Resistenzen auftreten. Zu der Frage, warum es bislang zu keiner auffallenden Resistenzbildung gekommen ist, können derzeit nur Spekulationen geäußert werden. Eine Vermutung liegt in dem insgesamt noch geringen Einsatz von Paxlovid^TM. Des Weiteren werden vermutlich multiple Mutationen erforderlich sein, um zu einem therapeutischen Versagen von Paxlovid^TM zu führen. Das beobachtete Rebound-­Phänomen nach einer Therapie mit Paxlovid^TM scheint nicht mit einer Resistenzbildung erklärbar zu sein.

Kombinationen als Alternative?

Eine mögliche Strategie, um Resistenzen zu verhindern, ist die Kombination unterschiedlich angreifender Wirkstoffe. Dieser Weg wird beispielsweise erfolgreich bei der HIV-Behandlung eingeschlagen. Doch welcher Kombinationspartner kommt infrage? Eine Kombination mit Remdesivir wäre wirksam, jedoch in der Praxis nur schwer umzusetzen, da Remdesivir infundiert werden muss. Eine andere Alternative ist Molnupiravir (Lagevrio^®) in Kombination mit Nirmatrelvir, die im Tierversuch eine hohe Aktivität zeigte [4].

Bis mehr antivirale Wirkstoffe zur Verfügung stehen, bleibt dem Studienautor zufolge Paxlovid^TM die stärkste Waffe, und somit wächst auch die Gefahr, dass seine Wirksamkeit früher oder später nachlässt. Bei seinem Einsatz als Monotherapeutikum ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass sich das Virus der Wirksamkeit von Paxlovid^TM entzieht. „If it can happen, it will happen. And at least according to the latest lab results, it can happen“, so ein Virologe [5].

Paxlovid^TM und Lagevrio^® – wo liegen die Unterschiede?

Bis mögliche weitere Kombinationspartner gefunden werden, stehen als Oralia lediglich Paxlovid^TM und Lagevrio^® zur Verfügung: ein Anlass, die beiden Wirkstoffe kurz vorzustellen und auf ihre Unterschiede hinzuweisen. Für beide gilt, dass mit einer möglichst frühen Verabreichung schwere Verläufe und Krankenhauseinweisungen verhindert werden können. Ihre Wirksamkeit wird unterschiedlich bewertet.

• Lagevrio^® (Molnupiravir) ist das orale Prodrug eines synthetischen Nukleosid-Analogons, das als falscher Baustein in die virale RNA eingebaut wird und deren Replikation hemmt.
• Paxlovid^TM ist eine Kombination aus Nirmatrelvir und Ritonavir; Nirmatrelvir ist der erste bedingt zugelassene peptidomimetische Inhibitor der SARS-CoV-2-like Protease (= Nsp5-Protease oder Mpro). Die Kombination mit Ritonavir, einem potenten Inhibitor von Cytochrom P450 3A (vor allem 3A4) und P-Glykoprotein, ermöglicht die perorale Anwendung von Nirmatrelvir mit ausreichend hohem Wirkspiegel. Aufgrund der Ritonavir-Komponente ist jedoch auf zahlreiche klinisch ­relevante Arzneimittelinteraktionen zu achten.

In den Zulassungsstudien beider Präparate wurde die Wirksamkeit bei symptomatischen, nicht hospitalisierten Patienten gezeigt. Ihr möglicher Einsatz orientiert sich auch an unterschiedlichen Parametern, etwa an der Nieren- oder Leberfunktion des Betroffenen sowie an möglichen Wechselwirkungen. So sind bei Vorliegen von Leber- und Nierenfunktionsstörungen unter einer Therapie mit Lagevrio^® keine Dosisanpassungen erforderlich, hingegen beim Einsatz von Paxlovid^TM. Nehmen Männer Lagevrio^® ein, sollten sie während der Therapie und bis zu drei Monate danach kein Kind zeugen. Unter der Einnahme von Paxlovid^TM müssen zahlreiche potenzielle Interaktionen beachtet werden. So ist Paxlovid^TM kontraindiziert bei gleichzeitiger Einnahme von Wirkstoffen, die durch CYP3A metabolisiert werden oder CYP3A induzieren. Eine Gegenüberstellung wichtiger pharmakologisch-therapeutischer Kriterien für die Anwendung von Paxlovid^TM und Lagevrio^® wurde von der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker zusammengestellt (s. Tab.). Zudem stellt die AMK wichtige Arbeitshilfen zum Wechselwirkungsmanagement bei Therapie mit Paxlovid^TM zur Verfügung [6]. Hilfreich ist auch eine im Deutschen Ärzteblatt erschienene Publikation zu dieser Problematik [11].

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sieht für die Arzneimittel Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid^TM) und Molnupiravir (Lagevrio^®) den therapeutischen Stellenwert nicht ausreichend geklärt, um einen unkritischen Einsatz bei allen zur Zielpopulation gehörenden Patienten zu rechtfertigen, zu der beispielsweise alle Patienten mit einem Alter ab 60 Jahren unabhängig von Begleiterkrankungen zählen. Die absoluten Werte der Risikoreduktion seien gering, und die Nebenwirkungsprofile müssten besser definiert werden, so die AkdÄ. Darüber hinaus sei die Wirksamkeit der Arzneimittel bei den zurzeit dominierenden Omikron-Varianten von SARS-CoV-2 vollkommen unklar. Auch zum Nutzen der Arzneimittel in der Behandlung von COVID-19 bei geimpften Patienten sei derzeit nichts bekannt. Daher sollten weitere klinische Studien vornehmlich untersuchen, welche Subgruppen von Patienten von den Arzneimitteln profitieren [9].

Kritisch betrachtet wird auch die rasche Zulassung von Molnupiravir. Unter der Überschrift „Molnupiravir’s authorisation was premature“ wurde vor Kurzem im BMJ die MOVe-OUT-Studie kommentiert und die vorschnelle Pressemitteilung des Herstellers zur Zwischenanalyse der MOVe-Out-Studie kritisiert [10]. In dieser wurde eine signifikante 50%ige Reduktion von Hospitalisierung oder Tod durch Molnupiravir aufgeführt. Dies führte in Großbritannien und in den USA zur bedingten bzw. Notfall-Zulassung. Die in der Endauswertung von MOVe-Out publizierte Risikoreduktion war mit rund 30% wesentlich geringer und nur grenzwertig signifikant [9]. |