Impfen gegen Influenza

Bislang starben in Australien in diesem Jahr 273 Menschen mit einer Influenza-Infektion, 1666 mussten im Krankenhaus behandelt werden, 6,4% der Patienten direkt auf der Intensivstation (Stand 14. August 2022). Der australischen Gesundheitsbehörde Department of Health and Aged Care zufolge erkranken auf der Südhalbkugel vor allem Kinder unter fünf Jahren, Fünf- bis Neunjährige und Jugendliche und junge Erwachsene zwischen zehn und 19 Jahren [1]. Im letzten Jahr wurden um diese Jahreszeit lediglich 435 laborbestätigte Grippefälle (Stand 18. Juli 2021) und keine Grippe-assoziierten Todesfälle verzeichnet. Zu 183.331 Grippefällen (Stand 28. Juli 2019) und 363 Todesfällen kam es in der Influenzasaison 2019, der letzten präpandemischen – und dennoch waren dies noch weniger als bislang für 2022 berichtet.

Vor allem Influenza-A-Viren

Für die Infektionen sind mit 83% aller laborbestätigten Fälle hauptsächlich Influenza-A-Stämme verantwortlich. Bei den Stämmen, die in Australien näher typisiert wurden, lag bei 1% der Fälle Influenza A(H1N1) und bei 5% Influenza A(H3N2) vor. Vor allem bei A(H1N1)-dominierten Grippewellen erkranken dem Robert Koch-Institut (RKI) zufolge auch jüngere Erwachsene und Kinder „sehr schwer“ und sterben möglicherweise, insbesondere, wenn sie vorerkrankt sind. A(H3N2)-dominierte Grippewellen treffen laut RKI hingegen vor allem ältere und hochbetagte Menschen. In Australien entfallen derzeit lediglich 0,1% aller Grippemeldungen auf Influenza-B-Viren, noch weniger auf Co-Infektionen mit A und B und 17,1% aller laborbestätigten Influenzafälle blieben völlig untypisiert (unbekannt, ob Influenza A oder B).

Passt der Grippeimpfstoff?

Noch ist es zu früh, um zu bewerten, wie gut der Grippeimpfstoff der Südhalbkugel die dort zirkulierenden Viren neutralisiert. Positiv ist es jedoch schon, wenn die verimpften Stämme den tatsächlich zirkulierenden antigenetisch ähnlich sind – was beim Großteil der an die WHO Collaboration Centres (WHOCC) eingesandten Proben wohl der Fall war (bei 98,1% der Influenza-A(H1N1)-, bei 92,4% der Influenza-A(H3N2)- und vier Influenza B/Victoria-Proben).

Doch was fangen Europäer mit diesen Daten nun an? Sind sie ein Hinweis, wie die Grippesaison 2022/23 hierzulande verlaufen könnte oder agieren Influenzaviren auf der Nord- und Südhalbkugel völlig autark? Die DAZ hat beim RKI nachgefragt: „Die Influenza-Aktivität kann in verschiedenen Regionen der Welt sehr unterschiedlich verlaufen, und es lässt sich zum Beispiel von einem schweren Verlauf in einem Staat nicht auf einen ähnlichen Verlauf in einem anderen Staat schließen“, erklärt eine Sprecherin des RKI. Allerdings könnten dadurch Hinweise über eine bevorstehende Saison im eigenen Land gewonnen werden, wenn in Nachbarländern die Grippewelle schon begonnen hat, weswegen die Arbeitsgemeinschaft Influenza im Wochenbericht über akute respiratorische Erkrankungen (ARE-Wochen­bericht) regelmäßig über die Situation in Europa berichtet. Eine Vorhersage der hiesigen Grippesaison anhand von australischen Daten scheint also schwierig: „Wir können für den Herbst keine Prognose abgeben, ob es eine stärkere oder schwächere Grippewelle geben wird, zumal auch die Zirkulation anderer Viren wie SARS-CoV-2 Einfluss auf die infektiologische Gesamtlage akuter Atemwegsinfektionen haben“, so die RKI-Sprecherin.

Für den bevorstehenden Grippewinter haben die Impfstoffhersteller bereits vorgesorgt – mit „normalen“ und auch „besonderen“ Influenzaimpfstoffen. Bei den standarddosierten, hühnereibasierten tetravalenten Grippeimpfstoffen kann man dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zufolge 2022/23 zwischen Afluria^® (Seqirus), Influsplit Tetra (GlaxoSmithKline), Influvac Tetra (Viatris), Vaxigrip Tetra^® (Sanofi Pasteur) und Xanaflu Tetra (Viatris) wählen (s. Tab.). Unterschiede gibt es dennoch: So dürfen mit Afluria^® erst ab 18-Jährige gegen Grippe geimpft werden, während Influsplit Tetra, Influvac Tetra, Vaxigrip Tetra^® sowie Xanaflu Tetra bereits eine Zulassung zum Influenzaschutz bei Babys ab einem Alter von sechs Monaten haben [2].

Grippeimpfung in der Schwangerschaft

Eine Sonderstellung nimmt nochmals Vaxigrip Tetra^® ein: Der Impfstoff von Sanofi Pasteur ist der einzige Grippeimpfstoff, der explizit eine Zulassung zur Impfung von Schwangeren hat und zum passiven Schutz von Säuglingen nach der Geburt bis zum Alter von sechs Monaten. Auch andere „inaktivierte Grippeimpfstoffe können während der gesamten Schwangerschaft angewendet werden“, informiert z. B. die Fachinformation zu Influvac Tetra – über eine ausdrückliche Zulassung verfügt jedoch nur Vaxigrip Tetra^®. Präferenzen, ob Schwangere sich bevorzugt oder ausschließlich mit Vaxigrip Tetra^® gegen Grippe impfen lassen sollen, sprechen weder die Ständige Impfkommission (STIKO) noch das PEI aus. Die STIKO rät generell zu einer Impfung ab dem zweiten Trimenon. Auch eine frühere Impfung ist dem RKI zufolge möglich. Mit der Impfempfehlung ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel will die STIKO lediglich verhindern, dass die im ersten Schwangerschaftsdrittel häufiger auftretenden Spontanaborte fälschlicherweise mit der Impfung in Verbindung gebracht werden. Schwangeren Frauen mit chronischen Grunderkrankungen empfiehlt die STIKO bereits eine Impfung im ersten Schwangerschaftsdrittel.

Zellkulturbasiert und rekombinant

Neben den klassischen Grippeimpfstoffen bereichern seit einiger Zeit auch – hinsichtlich ihrer Herstellungstechnologie – innovative Influenzavakzinen das Grippeschutzport­folio: Flucelvax^® Tetra, standarddosiert und tetravalent, stellt Seqirus nicht in Hühnereiern her, sondern nutzt dafür Säugetier-Zellkulturen (MDCK-Zellen, Madin Darby Canine Kidney). Damit ist die Produktion nicht von Hühnereiern abhängig und die Zellkultur-Impfstoffe sollen wirksamer sein, da die Grippeviren bei der Herstellung nicht an Hühnereier adaptiert werden müssen. Dieser Schritt ist sonst bei der Herstellung notwendig, da das Huhn nicht das natürliche Habitat humaner Grippeviren ist. Flucelvax^® Tetra dürfen Kinder ab einem Alter von zwei Jahren erhalten, er ist bislang in Deutschland der einzige zugelassene Grippeimpfstoff, der auf Säugetierzellen basiert [3, 4, 5].

Sanofi-Pasteur verzichtet bei der Herstellung des standarddosierten, tetravalenten Grippeimpfstoffs Supemtek ebenfalls auf Hühnereier und setzt stattdessen auf eine Produktion mithilfe von Baculoviren und Insektenzellen. Er ist der zweite zellkulturbasierte Grippeimpfstoff (allerdings nicht auf Säugetierzellbasis). Supemtek enthält als Antigen rekombinantes Hämagglutinin, ein solitäres Antigen, das das primäre Ziel neutralisierender Antikörper ist. Von Nachteil ist, dass sich Hämagglutinin selbst im Laufe einer jährlichen Grippesaison rasch verändert. Zugelassen ist die Vakzine zum Grippeschutz ab einem Alter von 18 Jahren.

Grippeimpfstoffe für ältere Menschen

Für viel Aufhebens sorgten in den letzten Grippewintern speziell für Senioren entwickelte Grippeimpfstoffe: Fluad^® Tetra von Seqirus (zugelassen ab 65 Jahren) und Efluelda^® von Sanofi Pasteur (zugelassen ab 60 Jahren). Beide sollen durch Adjuvantierung mit MF59C (Fluad^® Tetra) bzw. durch eine vierfache Antigenmenge mit 60 µg statt 15 µg (Efluelda^®) die Impfantwort bei älteren Menschen besser stimulieren und diese Risikogruppe dadurch effektiver vor schweren Influenzaverläufen schützen. Die Ratio dahinter: Ältere Menschen haben aufgrund eines schwächer werdenden Immunsystems ein höheres Risiko für schwere Influenzaverläufe und Komplikationen wie Pneumonien, Herzinfarkte oder Herzinsuffizienz und Schlaganfall. Auch sterben vorwiegend Ältere an bzw. mit Influenza. Problematisch ist, dass gerade bei Älteren die Grippeschutzimpfung meist weniger gut wirkt als bei Jüngeren [6, 7]. Die STIKO rät derzeit für ab 60-Jährige prioritär zu Efluelda^®: Seit 2021 empfiehlt die Ständige Impfkommission Menschen ab 60 Jahren einen jährlichen Hochdosisgrippeschutz [18]. Sorge bereitete dies insofern, als es zunächst so aussah, dass bei Liefereng­pässen von Efluelda^® ältere Menschen leer ausgehen könnten und weder Fluad^® Tetra noch andere standarddosierte Grippeimpfstoffe zulasten der gesetzlichen Krankenver­sicherung (GKV) erhalten dürften. Eine geänderte Schutzimpfungs-Richtlinie räumt Senioren jedoch alternative Impfmöglichkeiten ein, auch wenn Efluelda^® nach wie vor der zu bevorzugende Standardgrippeimpfstoff für Senioren bleibt. Sollte dieser jedoch von Lieferengpässen betroffen sein, sollen Senioren, so die Empfehlung der STIKO, „inaktivierte, quadrivalente Influenza-Impfstoffe (zellkulturbasierte, Splitvirus-, Subunit-, rekombinanter und adjuvantierter Impfstoff)“ erhalten [8, 9]. Damit sind alle standarddosierten und für über 60-Jährige zugelassenen Impfstoffe gleichgestellt. Allerdings gilt diese Regelung erst ab dem 1. April 2023. Für den bevorstehenden Winter sichert das Bundesgesundheitsministerium (BMG) über die „Verordnung zum Anspruch auf Schutzimpfung gegen Influenza und Masern“ die Grippeimpfstoffversorgung (und -erstattung) [19]. Diese Verordnung hatte das BMG jüngst bis zum 31. März 2023 verlängert. Sie erlaubt, dass ab 60-Jährige einen gleichrangigen Anspruch auf Schutzimpfung gegen Influenza mit einem inaktivierten, quadrivalenten Influenza-Impfstoff haben. Die Verordnung berücksichtigt also, anders als die Schutzimpfungs-Richtlinie, die Priorisierung für eine Hochdosisimpfung älterer Menschen nicht [10, 11].

Für Kinder und Jugendliche im Alter zwischen zwei und 17 Jahren bietet das Grippeimpfstoffsortiment daneben auch in der Grippesaison 2022/23 mit Fluenz^® Tetra von AstraZeneca eine nasale Lebendvakzine (LAIV, Live attenuated Influenza Vaccine) an. Wichtig ist hier: Lebendimpfstoffe sind bei Immunschwäche aufgrund von Erkrankungen oder infolge einer Therapie mit Immunsuppressiva (z. B. akute und chronische Leukämie, Lymphom, symptomatische HIV-Infektion, zelluläre Immundefekte und hoch dosierte Corticoid-Therapie) kontraindiziert. Die STIKO präferiert bei Kindern jedoch keinen speziellen Impfstoff. Lebend- oder Totimpfstoffe könnten bei Kindern „unter Berücksichtigung möglicher Kontraindikationen gleichermaßen angewendet werden“. Sei die Injektion eines Totimpfstoffs problematisch, z. B. bei Spritzenphobie oder Gerinnungsstörungen, sollte präferenziell der nasale Lebendimpfstoff verwendet werden, erklärt das RKI. Wichtig ist außerdem: Die STIKO rät bei Kindern derzeit nicht standardmäßig zum jährlichen Grippeschutz [12].

Grippeimpfstoffe in der Pipeline

Mit zellkulturbasierten Grippeimpfstoffen ist die Fahnenstange der Innovationen bei Influenzavakzinen nicht erreicht. Schub erhielt die Entwicklung der Grippeimpfstoffe nicht zuletzt durch die COVID-19-Pandemie und den dort erstmals angewandten messenger-RNA(mRNA)-Impfstoffen – ein Prinzip, das auch bei Influenza-Viren funktionieren könnte. Schon seit Jahren forschen die COVID-19-Impfstoffentwickler Biontech, Curevac und Moderna an Influenzavakzinen auf mRNA-Basis. Wie weit ist man derzeit?

• Biontech prüft derzeit in einer klinischen Phase-I-Studie seinen Influenza-mRNA-Impfstoffkandidaten BNT161. BNT161 codiert für Antigene der von der WHO jährlich empfohlenen Influenzastämme. Wie auch beim COVID-19-Impfstoff arbeitet Biontech hier mit Pfizer zusammen.
• Auch Curevac ist aktiv und testet derzeit Sicherheit, Reaktogenität und Immunogenität seines mRNA-Grippeimpfstoffkandidaten CVSQIV in einer offenen Phase-I-Dosiseskalationsstudie bei 18- bis 55-Jährigen und Menschen ab 65 Jahren (Zusammenarbeit mit GlaxoSmithKline plc [GSK]).
• Am weitesten fortgeschritten bei mRNA-Grippeimpfstoffen ist Moderna: mRNA-1010 befindet sich bereits in der klinischen Phase III. Daneben forscht Moderna an zwei weiteren Grippeimpfstoffkandidaten (mRNA-1020, mRNA-1030) auf mRNA-Basis (Phase-I-Studien).
• Und auch Sanofi Pasteur, mit Vaxigrip Tetra^® und Efluelda^®bereits etablierte Hersteller von Grippeimpfstoffen, befindet sich (in Zusammenarbeit mit Translate Bio) mit der mRNA-Influenzavakzine SP0273 derzeit noch in Phase I. Sanofi und Translate Bio haben mit MRT5400 und MRT5401 zwei Formulierungen des Impfstoffs entwickelt, die sich durch die Lipid-Nanopartikel unterscheiden, die die mRNA enthalten. Anders als beim tetravalenten Moderna- oder Curevac-Kandidaten handelt es sich beim Sanofi-Impfstoff um einen monovalenten mRNA-Grippeimpfstoff, der nur vor Influenza A(H3N2) schützen soll [13, 14, 15].

Zusammensetzung der aktuellen Impfstoffe

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt in jedem Jahr die Zusammensetzung der saisonalen Influenzavakzinen, und zwar je für die Nord- wie auch die Südhalbkugel. Der Impfstoff für die nördliche Hemisphäre setzt sich für den Grippewinter 2022/23 wie folgt zusammen:

Ei-basierte Grippeimpfstoffe

• A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09-ähnlicher Stamm
• A/Darwin/9/2021 (H3N2)-ähnlicher Stamm
• B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria Abstammungs­linie)-ähnlicher Stamm
• B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata Abstammungslinie)-ähnlicher Stamm

Zellkultur-basierte Grippeimpfstoffe

• A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09-ähnlicher Stamm
• A/Darwin/6/2021 (H3N2)-ähnlicher Stamm
• B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria Abstammungs­linie)-ähnlicher Stamm
• B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata Abstammungslinie)-ähnlicher Stamm [16]

Die Hersteller passen nach diesen Vorgaben ihre Impfstoffe an. Allerdings finden sich auf den Internetseiten des PEI zwei Tabellen:

• Impfstoffe mit Stammanpassung für 2022/2023 und
• Grippeimpfstoffe ohne Stammanpassung für 2022/2023

Was bedeutet das? Die DAZ hat beim PEI nachgefragt: Grippeimpfstoffe bekommen zunächst eine initiale Zulassung. Dann müsse in jeder Saison nachgewiesen werden, dass der jeweilige Impfstoff als Antigenkomponenten auch die enthält, die von der WHO und dem CHMP bei der EMA empfohlenen werden, erklärt eine PEI-Sprecherin. Diese Genehmigung der Stammanpassung müsse beantragt werden, dann überprüft das PEI eigenen Angaben zufolge, ob die Grippeimpfstoffe tatsächlich die empfohlenen Stämme enthalten. Erst wenn die Behörde dies bestätigt, wird die Bezeichnung des Impfstoffs um die Saisonzahl ergänzt. Generell gilt: „Nur Impfstoffe, für die die Stammanpassung beantragt und genehmigt wurde, dürfen verkauft und angewendet werden“, erklärt die Sprecherin des PEI. Das Paul-Ehrlich-Institut prüft bereits die Influenzavakzine für die bevor­stehende Grippesaison und hat (Stand: 21. August 2022) 16,9 Millionen Impfstoffdosen freigegeben [17].

Nachdem die STIKO zunächst zu einem 14-tägigen Impfabstand zwischen einer COVID-19- und einer saisonalen Grippeimpfung geraten hatte, hat sie diese initiale Empfehlung mittlerweile überarbeitet: Die Impfungen können dem RKI zufolge simultan verabreicht werden, wobei die Injektionen in unterschiedliche Gliedmaßen erfolgen sollten. Als optimalen Impfzeitpunkt für die Grippeimpfung empfiehlt das RKI Mitte Oktober bis Mitte Dezember. Praktisch wäre es, wenn man einen Grippe- und COVID-19-Impfstoff in einer Spritze künftig kombinieren könnte – das denkt sich zumindest Moderna. Auch wenn die Forschung noch in der präklinischen Phase ist, tüftelt das Unternehmen derzeit an einer COVID-19-Grippe-Vakzine (mRNA-1073), die den bereits zugelassenen Coronaimpfstoff mRNA-1273 (Spikevax^®) mit dem Grippeimpfstoffkandidaten mRNA-1010 kombiniert. |